ajax loader

Vedecká recenzia o COVID-19 a MATH+

Pierre Kory, MD, MPA; G. Umberto Meduri, MD; Jose Iglesias, MD; Joseph Varon, MD; Paul E. Marik, MUDr

Publikované 5. augusta 2020 | Poznámka o autorských právach | Referenčná poznámka

 

18. augusta 2020 bola v časopise „Expert Review of Anti-Infective Therapy“ publikovaná skrátená verzia tohto vedeckého prehľadu na stránkach Taylor & Francis online.

Protokol MATH + na liečbu infekcie SARS-CoV-2: Vedecké zdôvodnenie (anglicky)

Paul E. Marik, Pierre Kory, Joseph Varon, Jose Iglesias a G. Umberto Meduri

14. decembra 2020 recenzovaný (peer review) príspevok Aliancie FLCCC

Klinické a vedecké zdôvodnenie protokolu nemocničnej liečby „MATH +“ pre COVID-19 (anglicky)

bola publikovaná v časopise Journal of Intensive Care Medicine (anglicky) (kratšia, ale aktuálnejšia verzia tejto stránky). Protokol MATH + potenciálne ponúka život zachraňujúci prístup k manažmentu hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Protokol MATH + ponúka lacnú kombináciu liekov so známymi bezpečnostnými profilmi založenými na silných fyziologických dôvodoch a rastúcej základni klinických dôkazov.

Abstrakt

V decembri 2019 sa v čínskom Wu-chane objavila choroba COVID-19, choroba charakterizovaná pneumóniou spojenou s novým koronavírusom SARS-CoV-2 (COVID-19). 13. marca 2020 vyhlásili USA v reakcii na pandémiu národný núdzový stav. Najväčší vplyv, ktorý mal COVID-19, bol na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS), keďže sa u približne 20% hospitalizovaných prípadov vyskytlo akútne respiračné zlyhanie (ARF) vyžadujúce prijatie na JIS. Na základe predpokladu, že COVID-19 predstavoval vírusovú pneumóniu a neexistovala žiadna protikoronavírusová liečba, takmer všetky národné a medzinárodné spoločnosti poskytujúce zdravotnú starostlivosť presadzovali primárne zameranie na podpornú starostlivosť s vylúčením iných terapií mimo randomizovaných kontrolovaných štúdií a so špecifickými odporúčaniami vyhnúť sa použitiu kortikosteroidov.

Niekoľko prvých štúdií s ARF spojeným s COVID-19 však uvádzalo nevysvetliteľne vysokú úmrtnosť s častým predĺžením trvania mechanickej ventilácie (MV), dokonca aj od centier, ktoré sú odborníkmi na tieto stratégie podpornej starostlivosti. Tieto správy viedli autorov k vytvoreniu panelu klinických expertov, ktorý spoločne prehodnocoval objavujúce sa klinické, rádiografické a patologické správy o COVID-19 a viedol mnoho diskusií medzi širokou klinickou sieťou klinických odborníkov na jednotke intenzívnej starostlivosti z prvej línie v Číne, Taliansko a New York. Na základe spoločných skorých dojmov „čo fungovalo a čo nefungovalo“ od týchto kolegov spolu s poznatkami získanými z pribúdajúcich publikácií a členov panelu rýchlo zhromažďujúcich osobné klinické skúsenosti a vyšetrenia patofyziológie pacientov s COVID-19, Na usmernenie liečby hospitalizovaných pacientov bol vytvorený protokol liečby s názvom „MATH+“. Tento rukopis skúma vedecké a klinické zdôvodnenie MATH+ na základe publikovaných in-vitro, predklinických a klinických údajov podporujúcich jednotlivé lieky so zvláštnym dôrazom na štúdie týkajúce sa pacientov s vírusovými syndrómami. Záverom prehľadu je porovnanie zverejnených údajov o nadnárodnej úmrtnosti s výsledkami centra MATH+.

Patofyziológia COVID-19

Autori

Paul E. Marik, MD; Pierre Kory, MD, MPA

Abstrakt

Choroba spôsobená novým koronavírusom SARS-CoV-2 s názvom „COVID-19“ progresuje cez množstvo odlišných fáz, od inkubačnej fázy, cez symptomatickú fázu až do pľúcnej fázy. Riadenie každej fázy je jedinečné a špecifické. Pľúcna fáza je charakterizovaná organizujúcou sa pneumóniou s hlbokou imunitnou dysreguláciou, aktiváciou zrážania a ťažkým mikrovaskulárnym poranením, ktoré vedie k závažnej hypoxémii. Základná liečebná stratégia na zvládnutie pľúcnej fázy zahŕňa kombináciu metylprednizolónu, kyseliny askorbovej, tiamínu a heparínu (protokol MATH+), kombináciu protizápalových látok na tlmenie „cytokínovej búrky“ a na ochranu vaskulárneho endotelu spolu s plnou antikoaguláciou. na obmedzenie mikrovaskulárnej a makrovaskulárnej zrážanlivosti a doplnkového kyslíka, ktoré pomáhajú prekonať hypoxiu. Nasleduje prehľad množstva štúdií, ktoré prehĺbili naše súčasné chápanie patofyziológie COVID-19. Prehľad patofyziológie COVID-19 Aby bolo možné účinne liečiť túto chorobu, je potrebné dobre porozumieť jej patofyziológii. Uprostred tejto pandémie je pochopenie mechanizmov ochorenia vyvolaného SARS-CoV-2 kritické pri formulovaní liečebnej stratégie a je eticky zdravšie ako náročné a čaká na dokončenie randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdií. Aj keď mnoho aspektov COVID-19 zostáva záhadou, za posledných 6 mesiacov sme boli svedkami výbuchu vedomostí o tejto chorobe. Je zásadne dôležité oceniť, že zatiaľ čo COVID-19 je pozoruhodne heterogénne ochorenie, pacienti infikovaní SARS-CoV-2 napredujú v niekoľkých fázach (alebo štádiách) a že liečba COVID-19 je veľmi špecifická pre každú fázu choroba, ako je znázornené na obrázku 1.

Typical course and stages of COVID-19 disease

Obrázok 1. Typický priebeh a štádia ochorenia COVID-19.

O šírení medzi ľuďmi sa predpokladá, že k nemu dochádza prevažne veľkými kvapôčkami, hoci k prenosu vzduchom jednoznačne dochádza, prispievajúc tak k šíreniu ochorenia momentálne podceňovanému zdravotníckymi orgánmi. Predpokladá sa, že k prenosu vektora kontaktom s povrchom dochádza, ale iba zriedka. 4 Receptorom pre bunkovú vírusovú adhéziu je receptor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) 2, ktorý sa nachádza v horných dýchacích cestách, endotelových bunkách a okrem iného aj pneumocytoch druhého typu.5,6 SARS-CoV-2 podlieha aktívnej replikácii v krku a nosohltane a dosahuje vysoké koncentrácie tesne pred a na začiatku príznakov. Aktívna vírusová replikácia pokračuje najmenej 5 dní po objavení sa symptómov.7,8 Pacienti, u ktorých sa objavia respiračné príznaky, vykazujú vyšší a neskorší vrchol vírusovej záťaže. Ukazuje sa, že drvivá väčšina infekcií je bez príznakov. Pacienti, ktorí vstupujú do symptomatickej fázy, sa sťažujú na typické príznaky podobné chrípke, konkrétne horúčka, kašeľ a malátnosť. Priebeh ochorenia po nástupe príznakov je všeobecne celkom predvídateľný. Horúčka pretrváva priemerne 12 dní, zatiaľ čo kašeľ pretrváva asi 19 dní. 9 Dyspnoe zvyčajne začína 5. až 7. deň po nástupe symptómov, s respiračným zlyhaním sa rozvinie asi 10. deň a invazívnou mechanickou ventiláciou 14. Deň.9 Asi 20% symptomatických pacientov vyžaduje hospitalizáciu predovšetkým kvôli hypoxemickému respiračnému zlyhaniu. Údaje z viac ako 40 000 hospitalizácií na celom svete ukazujú, že asi 20% hospitalizovaných pacientov je prijatých na JIS, 17% podstúpi mechanickú ventiláciu a najmenej 24% hospitalizovaných pacientov zomrie. 10–18 V jednej správe o viac ako 300 mechanicky ventilovaných pacientoch zomrelo 88% z nich.11

Pľúcna fáza je charakterizovaná nástupom dýchavičnosti a hypoxémie. Je dôležité zdôrazniť, že u pacientov sa môže vyvinúť hypoxémia (vrátane ambulantnej desaturácie) s minimálnymi respiračnými príznakmi, čo najviac naznačuje stav nazývaný organizujúca sa pneumónia. 19 Aj keď sa organizujúca sa pneumónia nepovažuje za priamy výsledok infekcie, je spojená s vírusovými syndrómami. 19 Odborné panelové rádiologické správy o zobrazených nálezoch u pacientov s pľúcnym ochorením súvisiacim s COVID-19 opisujú typický rádiografický obrazec bilaterálnych periférnych a peribronchiálnych zaoblených opracovaní zabrúseného skla, ktorý najviac zodpovedá tomuto usporiadaniu pneumónie pri poranení pľúc. 19 Ďalej pitevné vyšetrenia opakovane potvrdili prítomnosť organizujúceho sa zápalu pľúc medzi mnohými ďalšími vzormi poranenia pľúc. 21 Organizujúca sa pneumónia je bežný histologický obraz poškodenia pľúc charakterizovaný vretenovitými fibroblastmi a myofibroblastmi často zmiešanými so zápalovými bunkami (makrofágy a T-lymfocyty), ktoré vedú k intraluminálnym zátkám v alveolách a alveolárnych vývodoch, ktoré následne plnia koncové bronchioly. 22 Ak je organizujúca sa pneumónia výsledkom vírusových infekcií, nazýva sa to sekundárna organizujúca sa pneumónia. vírusom indukovaná sekundárna organizujúca sa pneumónia z pandémií H1N1, SARS a MERS bola dobre popísaná.23 Sekundárna organizujúca sa pneumónia vyvolaná COVID19 má množstvo charakteristických znakov, najmä vážne poškodenie endotelu spojené s prítomnosťou intracelulárneho vírusu a narušením bunkových membrán.24,25 Histologická analýza pľúcnych ciev demonštruje rozsiahlu trombózu s mikroangiopatiou. Mikrovaskulárne lézie prispievajú k nesúladu venácie / perfúzie a hypoxémii typickej pre pľúcnu fázu COVID-19. Ďalej sú infiltrujúce lymfocyty a makrofágy abnormálne aktivované a zodpovedné za „cytokínovú búrku“ .26,27 Zatiaľ čo mnoho „odborníkov“ označilo pľúcnu fázu COVID-192 za syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ani jeho rádiografický vzhľad, fyziologické vlastnosti ani histológia nie sú pre ARDS typické.28,29 Dobre zdokumentované klinické a rádiografické nálezy v súlade so sekundárne organizujúcou sa pneumóniou v COVID-19 majú dôležité dôsledky pre efektívnu stratégiu liečby. Okamžitá liečba kortikosteroidmi vedie ku klinickému, fyziologickému a rádiologickému zlepšeniu u dvoch tretín pacientov so sekundárne organizovanou pneumóniou.30

Okrem toho sú kortikosteroidy nevyhnutné na znižovanie regulácie cytokínovej búrky, ktoré sú zodpovedné za závažný hyperzápalový stav, ktorý udržiava organizujúci sa zápal pľúc a súvisiace mikrovaskulárne poranenie. Predpokladáme, že hlásená vysoká úmrtnosť u pacientov s organizujúcou pneumóniou COVID-19 by mohla spôsobená skutočnosťou, že títo pacienti boli liečení pomocou mechanickej ventilácie s liečebnou stratégiou ARDSnet (vysoký PEEP) spolu s „podpornou starostlivosťou“, ktorá nedokázala zacieliť na kľúčové patofyziologické procesy organizujúcej sa pneumónie COVID-19.2,11

Klinicky je imunitná odpoveď vyvolaná infekciou SARS-CoV-2 dvojfázová. Počas inkubácie a skorých symptomatických štádií sa generuje špecifická adaptívna imunitná odpoveď, ktorá eliminuje vírus a zabraňuje progresii ochorenia do pľúcnych štádií. Analogicky k infekcii chrípkou lokálna replikácia SARS-CoV-2 v nosohltane indukuje lokálnu produkciu prozápalových cytokínov, ktoré sú do značnej miery zodpovedné za klinické príznaky včasnej infekcie COVID-19. 31,32 Avšak na rozdiel od chrípky SARS -CoV-2 má výraznú náchylnosť k rozšíreniu do dolných dýchacích ciest, čiastočne v súvislosti s vysokou expresiou receptorov ACE-2 na pneumocytoch typu II. Pľúcna fáza je charakterizovaná poklesom vírusovej replikácie a vírusovej záťaže, ale s výrazným zvýšením produkcie prozápalových cytokínov a progresiou infiltrátov zo skleneného skla. SARS-CoV ssRNA majú silné imunostimulačné aktivity, ktoré indukujú vysoké hladiny prozápalových cytokínov tumor nekrotizujúci faktor-α (TNF-α), interleukín-6 (IL-6) a IL-12 prostredníctvom toll-like receptor-7 (TLR7) a zapojenie TLR8.26,27,33 Okrem toho aktivácia ssRNA inflammasómov prispieva k nadmernej produkcii IL-1 p a IL-17. Aktivácia Th1 a Th17 lymfocytov a vysoké hladiny cytotoxicity CD8 T buniek ďalej prispievajú k vážnemu poškodeniu imunity u týchto pacientov. 34 CD4 + T lymfocyty sa rýchlo aktivujú, aby sa z nich stali patogénne pomocné bunky Th1 a generujú faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G -CSF), interferón-y, indukovateľný proteín 10 (IP10), monocytový chemoatraktívny proteín 1 (MCP1) atď. 35 Je potrebné poznamenať, že tento vysoko patogénny vírus pri zvyšovaní expresie zápalových cytokínov a chemokínov reguluje expresiu typu- 1 interferóny, primárny antivírusový obranný mechanizmus hostiteľa.26 Nízka vrodená antivírusová obrana a vysoké prozápalové mediátory prispievajú k pokračujúcemu a progresívnemu poškodeniu pľúc. Vo veľmi podrobnej analýze tkanív z 11 pitiev jedna skupina zistila, že prítomnosť RNA a proteínu SARS-CoV-2 mala malú koreláciu so zápalom a dysfunkciou orgánov, čo podporilo zistenia, že primárnym mechanizmom smrteľného výsledku je imunopatológia nezávislá od vírusu Covid-19.36 To podporuje koncepciu, že skôr ako samotný vírus, je to skôr odpoveď hostiteľa na vírus SARS-CoV-2, ktorý hostiteľa zabíja. Úloha špecifických antivírusových terapií v pľúcnej fáze COVID-19 sa preto javí ako obmedzená.

 

Okrem vytvárania hlbokého hyperzápalového stavu aktivuje SARS-CoV-2 koagulačný systém, čo vedie k intenzívnemu prokoagulačnému stavu. Aktivácia zrážania je pravdepodobne multifaktoriálna, dôležitú úlohu však pravdepodobne zohráva poškodenie endotelu s aktiváciou zrážania. Ďalej bolo štiepenie špičkového proteínu koronavírusu SARS proteázovým faktorom Xa spojené s aktiváciou a uvoľňovaním faktora Xa.37 Yuriditsky et al preukázali, že viac ako 70% pacientov s ochorením COVID-19 má profily hyperkoagulačnej tromboelastografie (TEG). 38

 

Pochopenie pľúcnych štádií COVID-19 vedie k jednoznačnému a nevyvrátiteľnému záveru, že proces choroby riadia tri súvisiace patofyziologické procesy a že je potrebné liečiť všetky tieto tri poruchy, aby sa znížila úmrtnosť a chorobnosť na toto smrteľné ochorenie. Patria sem i) organizujúca sa pneumónia (reagujúca na steroidy) s dysregulovaným imunitným systémom s nadprodukciou prozápalových mediátorov a ťažké mikrovaskulárne poranenie (reagujúce na steroidy, kyselinu askorbovú a tiamín), ii) hyperkoagulačný stav so systémovým mikro- a makro – vaskulárnym ochorením (reagujúce na heparín, steroidy a kyselinu askorbovú), ktoré potencuje mikrovaskulárne poškodenie, iii) obidva tieto procesy vedú k závažnému nesúladu ventilácie / perfúzie, čo vedie k závažnej hypoxémii (nie ARDS). Hlavné zložky protokolu liečby MATH + sa zameriavajú na všetky tri hlavné patofyziologické procesy s ľahko dostupnými, lacnými a bezpečnými intervenciami schválenými FDA (pozri obrázok 2 a obrázok 3).

Outline of the MATH+ protocol

Obrázok 2. Náčrt protokolu MATH +.

respiratory support c19

Obrázok 3. Prístup k podpore dýchania u pacientov s COVID-19.

Převzato z „Internetovej knihy kritickej starostlivosti“ od PulmCrit. So súhlasom Dr. J. Farkaša. https://emcrit.org/ibcc/COVID19/

Lieky, ktoré tvoria základné zložky protokolu MATH+, sú uvedené nižšie, po ktorých nasleduje krátka revízia týchto liekov, pretože sa špecificky vzťahujú na COVID-19. Čitateľ je odkazovaný na komplexné prehľady, ktoré pojednávajú o farmakológii a mechanizme účinku týchto liekov.39–44 Je potrebné poznamenať, že bol vyvinutý protokol MATH + (a publikovaný online https://www.evms.edu/covid-19/ medical_information_resources /) začiatkom marca 2020 ako modifikácia protokolu hydrokortizónu, kyseliny askorbovej a tiamínu (HAT Rx) pri liečbe závažnej bakteriálnej sepsy.42,45 Protokol MATH+ bol založený na zdravom rozume a komplexnom prehľade základných vied a klinická literatúra, ako sa aplikovala na COVID-19. Postupom času boli takmer všetky komponenty protokolu MATH+ validované vedeckými štúdiami na vysokej úrovni.

 

Referencie

  1. World Health Organization: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Situation Report -54 (14th March 2020). https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200314-sitrep-54-covid-19.p… . 2020. acessed 7-9-2020.
  2. Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guideliens on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19) (March 20, 2020 Version). Crit Care Med 2020.
  3. Morawska L, Cao J. Airborne transmission of SARS-CoV-2: THe world should face the reality. Environment International 2020; 139:105730.
  4. How Coronavirus spreads. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/how-covid-spreads.html Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)(Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)). 2020.  Centers for Disease Control and Prevension. Acessed 7/12/2020
  5. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC et al. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). A review. JAMA 2020.
  6. Bunyavanich S, Do A, Vincencio A. Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 2020.
  7. Wolfel R. Virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019. medExiv 2020.
  8. Zou L. SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. N Engl J Med 2020.
  9. Zhou F, Yu T, Du R et al. Clinical course and risk factor for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020.
  10. Docherty AB, Harrison EM, Green CA et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation protocl: prospective observational cohort study. BMJ 2020; 369:m1985.
  11. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020.
  12.  Effect of Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19-Preliminary report. medRxiv 2020.
  13. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York State. JAMA 2020; 323:2493-502.
  14. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York: a prospective cohort study. Lancet 2020; 395:1763-70.
  15. Arshad S, Kilgore P, Chaudry ZS et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect DIs 2020.
  16. Myers LC, Parodi SM, Escobar GJ et al. Characteristics of hospitalized adults with COVID-19 in an integrated health care system in California. JAMA 2020; 323:2195-97.
  17. Mikami T, Miyashita H, Yamada T et al. Risk factors for mortality in patients with COVID-19 in New York City. J Gen Intern Med 2020.
  18. Vizcaychipi MP, Shovlin CL, Hayes M et al. Early detection of severe COVID-19 disease patterns define near real-time personalized care, bioseverity in males, and decelerating mortality rates. medRxiv 2020.
  19. Torrealba JR, Fisher S, Kanne JP et al. Pathology-radiology correlation of common and uncommon computed tomographic patterns of organizing pneumonia. Human Pathology 2018; 71:30-40.
  20. Kanne JP, Little BP, Chung JH et al. Essentials for radiologists on COVID-19: an Update-Radiology Scientific Expert Panel. Radiology 2020.
  21. Copin MC, Parmentier E, Duburcq T et al. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patietns with COVID-19 infection [letter]. Intensive Care Med 2020.
  22. Kligerman S, Franks TJ, Galvin JR. Organization and fibrosis as a response to lung injury in diffuse alveolar damage, organizing pneumonia, and acute fibrinous and organizing pneumonia. Radiographics 2013; 33:1951-75.
  23. Hwang DM, Chamberlain DW, Poutanen SM et al. Pulmonary pathology of severe acute respiratory syndrome in Toronto. Modern Pathology 2005; 18:1-10.
  24. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M et al. Pulmonary vascular endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in COVID-19. N Engl J Med 2020; 383:120-128.
  25. Guglielmetti G, Quaglia M, Sainaghi PP et al. “War to the knife” against thromboinflammation to protect endothelial function of COVID-19 patients. Crit Care 2020; 24:365.
  26. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020.
  27. Giamarellos-Bouboulis EJ, Netea MG, Rovina N et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host & Microbe 2020.
  28. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi S. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit Care 2020; 24:154.
  29. Chiumello D, Cressoni M, Gattinoni L. Covid-19 does not lead to a “typical” Acute Respiratory Distress syndrome. Lancet 2020.
  30. Drakopanagiotakis F, Paschalaki K, Abu-Hijleh M et al. Cryptogenic and secondary organizing pneumonia: clinical presentation, radiographic findings, treatment response, and prognosis. Chest 2011; 139:893-900.
  31. Hayden FG, Fritz RS, Lobo MC et al. Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection. Relation to symptom formation and host defense. J Clin Invest 1998; 101:643-49.
  32. Kaiser L, Fritz RS, Straus SE et al. Symptom pathogenesis during acute influenza: Interleukin-6 and other cytokine responses. J Med Virol 2001; 64:262-68.
  33. Li Y. Extraordinary GU-rich singlestrand RNA identified from SARS coronavirus contributes an excessive innate immune response. Microbes and infection 2013; 15:88-95.
  34. Xu Z, Shi L, Wang Y et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Resp Med 2020.
  35. Zhou Y. Aberrant pathogenic GM-CSF T cells and inflammatory CD14CD16 monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus. bioRxiv 2020.
  36. Dorward DA, Russell CD, Um IH et al. Tisse-specific tolerance in fatal Covid-19. medRxiv 2020.
  37. Du L, Kao RY, Zhou Y et al. Cleavage of spike protein of SARS coronavirus by protease factor Xa is associated with viral infectivity. Biochemical & Biophysical Research Communications 2007; 359:174-79.
  38. Yuriditsky E, Horowitz JM, Merchan C et al. Thromboelastography profiles of critically ill patients with Coronavirus disease 2019. Crit Care Med 2020.
  39. Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids: Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42:15-31.
  40. Chan ED, Chan MM, Chan MM et al. Use of glucocorticoids in the acute and critical care setting: science and clinical evidence. Pharmacol Therapeut 2020; 206: 107428.
  41. Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol Therapeut 2018; 189: 63–70.
  42. Marik PE. Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT therapy) for the treatment of sepsis. Focus on ascorbic acid. Nutrients 2018; 10: 1762.
  43. Crook MA. Thiamine deficiency: The importance of recognition and prompt management. Nutrition 2014; 30: 953–54.
  44. Marik PE. Thiamine: An essential component of the metabolic resuscitation protocol. Crit Care Med 2018; 46: 1869–70.
  45. Marik PE, Khangoora V, Rivera R et al. Hydrocortisone, Vitamin C and Thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: A retrospective before-after study. Chest 2017; 151: 1229–38.

Zdôvodnenie pre Protokol Math+

Autori

Pierre Kory, MD, MPA; Joseph Varon, MD; G. Umberto Meduri, MD

Abstrakt

Rýchle rošírenie COVID-19 z epidémie v čínskom Wu-chane na globálnu pandémiu vyžadovalo, aby systémy zdravotnej starostlivosti  a spoločností vytvorili a koordinovali reakciu na mobilizáciu zdrojov, uzákonenie účinných politík kontroly infekcie a poskytovanie usmernení pre liečbu choroby nazvanej COVID-19. Počiatočné odporúčania liečby pozostávali zo stratégií „iba podpornej starostlivosti“ s rozsiahlym prijatím terapií s takmer žiadnou klinickou znalosťou u väčšiny lekárov a s podobným nedostatkom dôkaznej bázy ich účinnosti. Prvé správy o miere nadmernej úmrtnosti spojené s takouto stratégiou viedli autorov k vyšetrovaniu, vytváraniu a používaniu liečebných postupov, s ktorými mali rozsiahle klinické skúsenosti a desaťročia publikovaných dôkazov, ktoré ich viedli k zameraniu sa na kľúčové patofyziologické procesy, pri ktorých sa zistilo, že spôsobujú chorobnosť a úmrtnosť COVID-19. Nasledujúci text sleduje sériu udalostí, rozhodnutí a činov, ktoré viedli k vytvoreniu Aliancie kritickej starostlivosti v prvej línii a k ​​vytvoreniu liečebného protokolu MATH+.

Zdôvodnenie vytvorenia protokolu o liečbe COVID-19

V decembri 2019 sa v čínskom Wu-chane objavilo ochorenie charakterizované zápalom pľúc spojené s novým koronavírusom SARS-CoV-2 (COVID-19). Do 11. marca 2020 Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) charakterizovala prepuknutie nového koronavírusu ako pandémie, s potvrdenými prípadmi v 213 krajinách. 13. marca 2020 vyhlásili USA v reakcii na pandémiu národný núdzový stav. Najväčší vplyv mala táto choroba na jednotky intenzívnej starostlivosti (JIS), pretože u približne 20% hospitalizovaných prípadov sa vyskytlo akútne respiračné zlyhanie (ARF – acute respiratory failure) vyžadujúce prijatie na JIS.1-2

Pretože COVID-19 bol pôvodne definovaný ako primárny vírusový syndróm a neexistovala žiadna validovaná antikoronavírusová liečba, takmer všetky národné a medzinárodné spoločnosti poskytujúce zdravotnú starostlivosť presadzovali primárne zameranie na podpornú starostlivosť s vylúčením iných terapií mimo randomizovaných kontrolovaných štúdií a so špecifickými odporúčaniami, aby sa zabránilo použitiu kortikosteroidov. 3-5

Avšak, niekoľko prvých štúdií  týkajúcich sa akútneho respiračného zlyhania spojeného s chorobou  COVID-19, uvádzalo nevysvetliteľne vysokú mieru úmrtnosti s častým predĺžením trvania mechanickej ventilácie (MV), dokonca aj z centier odborníkov zameraných na tieto stratégie podpornej starostlivosti.6 Tieto správy viedli mnohých lekárov, vrátane autorov tohto rukopisu, k spochybneniu prístupu založeného iba na podpornej starostlivosti a k preskúmaniu dôkazov o terapiách, ktoré by mohli pôsobiť proti stále viac lepšie popísanému syndrómu závažnej hypoxémie, hyperzápalu a hyperkoagulácie, so zdôvodnením, že efektívny zásah by mohol znížiť závislosť na mechanických ventilátoroch a úmrtnosť pacientov s COVID-19, a taktiež by mal okamžitý výrazný globálny dopad na túto mimoriadnu udalosť v oblasti verejného zdravia.6,7

Ako skupina klinických výskumníkov v oblasti kritickej starostlivosti s viac ako 100-ročnou kolektívnou frontovou, na JIS skúsenosťou v oblasti starostlivosti liečby závažných infekcií a syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS – acute respiratory distress syndrome) sme spoločne preskúmali vznikajúce klinické, rádiografické a patologické správy choroby COVID-19 a uskutočnil viacnásobné diskusie s mnohými odborníkmi na klinickú akútnu starostlivosť v prvej línii a s odborníkmi na JIS z oblastí počiatočného výskytu v Číne, Taliansku a New Yorku. Na základe zdieľaných prvých dojmov „čo fungovalo a čo nefungovalo“ od týchto kolegov spolu s pribúdajúcimi publikáciami a našimi rýchlo sa hromadiacimi osobnými klinickými skúsenosťami a vyšetreniami o patofyziológii pacientov s COVID-19 sme formulovali liečebný protokol v Marci 2020, upravený na základe protokolu iniciovaného jedným z autorov (PEM – Protein energy malnutrition) v ich domovskej inštitúcii. Protokol sa agresívne zameral na hyperzápaly a hyperkoaguláciu a pozostával z metylprednizolónu, kyseliny askorbovej, tiamínu a heparínu (MATH). Tieto kľúčové lieky boli všetko veľmi známe, lacné, lieky schválené FDA so známymi terapeutickými mechanizmami a dobre zavedenými bezpečnostnými profilmi. Protokol sa rýchlo vyvinul pridaním „doplnkových“ liekov podporovaných buď sľubnými skorými klinickými údajmi, silným vedeckým zdôvodnením a/alebo už existujúcou základňou klinických dôkazov o podmienkach kritickej starostlivosti identifikovaných ako súčasť COVID-19,  protokol bol potom označený ako „MATH +“.

Úsilie, ktoré sme vyvinuli pri vývoji empirického liečebného protokolu, nebolo jedinečné keďže mnoho centier po celej krajine a na svete vypracovalo „liečebné smernice“, a hoci primárne zdôrazňovali podporné techniky respiračnej starostlivosti, mnohé z nich obsahovali aj prístupy, ktoré sa buď rýchlo stiahli ako zjavne škodlivé, napríklad ako „skorá intubácia“ alebo terapeutické látky a intervencie, ktorých mechanizmy pôsobenia zastávali iba teoretickú anti-SARS-CoV-2 aktivitu.8–12

Na to, aby sme mohli študovať účinnosť navrhovaného protokolu MATH+ v súvislosti s ochorením COVID-19 bolo urobené kolektívne rozhodnutie prostredníctvom vytvorenia registra pacientov na meranie a porovnanie výsledkov pacientov liečených MATH+, nielen voči  prevládajúcej „podpornej starostlivosti“, ale aj voči ďalšej novej navrhovanej stratégii liečby používanej v celej krajine a vo svete. 8–10

Redakčné články v hlavných recenzovaných lekárskych časopisoch nás znepokojili s argumentom, že takáto liečba je „experimentálna“, a preto by sa jej použitie malo obmedziť iba na randomizované kontrolované štúdie (RCT). 14 „Experimentálne“ terapie, ktoré sú najlepšie definované ako tie, ktoré buď nemajú žiadne klinické dôkazy na  podporu alebo majú takmer nulovú klinickú znalosť použitia, boli skutočne prijaté a široko používané, najmä v prvých týždňoch pandémie, keď sa používali lieky ako hydroxychlorochín, remdesivir, lopinavir/ritonavir a tocilizumab. Avšak tieto látky sú v ostrom kontraste s hlavnými terapiami MATH+, ktoré mali rozsiahle klinické skúsenosti s dosahovaním pozitívnych výsledkov pri liečbe pacientov s podobnými chorobami a stavmi. V niektorých prípadoch boli niektoré z nich už začlenené do štandardných protokolov liečby na JIS týkajúce sa stavov ako je ARDS alebo sepsa. Každý prvok MATH+ bol rozsiahle študovaný pri kritických chorobách, takmer natoľko, že boli publikované metaanalýzy ich použitia a indikácií, takže žiadny z nich nemôže byť považovaný za „experimentálnu terapiu“, pretože sú považované za viac v súlade so „štandardnou“ alebo „podpornou starostlivosťou“ týkajúcou sa mnohých kritických chorobných stavov.

Aj keď aj my pripisujeme nesmiernu hodnotu a dôležitosť potrebe RCT pri takomto syndróme novej choroby, treba si uvedomiť, že nie všetky inštitúcie majú potrebné skúsenosti, zdroje alebo infraštruktúru na navrhovanie a uskutočňovanie takýchto pokusov, najmä počas pandémie. Ďalej sa naša skupina rozhodla proti randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, pretože tieto štúdie si vyžadujú, aby mali vyšetrovatelia „klinickú rovnováhu“, čo je presvedčenie vyšetrovateľa, že ani jeden zo zásahov či do kontrolnej alebo experimentálnej skupiny nie je „lepší“. Pokiaľ ide o každú z jednotlivých „základných“ terapií MATH+, všetci autori cítili, že terapie sú lepšie ako akékoľvek placebo, a to nielen na základe rýchlo zhromaždených poznatkov a názorov o COVID-19, ale aj na základe našich kolektívnych poznatkov, výskumu a skúseností s každou zo zložiek liekov pri kritických ochoreniach a iných závažných infekciách.

Naopak, veríme, že toto je v nesmiernej moci a zdrojoch týchto inštitúcií, aby takéto skúšky uskutočňovali. Silným príkladom takého úspechu je pokus RECOVERY, ktorý uskutočnili vedci z Oxfordskej univerzity, pokus, ktorý slúži aj ako príklad dôležitosti klinickej rovnováhy pri výskume na ľudskom subjekte.17 Konkrétne, návrh a realizácia RECOVERY štúdie závisela od výskumníkov s klinickou rovnováhou čo sa týka používania kortikosteroidov pri liečbe závažného vírusového syndrómu. Autori MATH+ nedisponovali takouto rovnováhou, pretože sme kolektívne verili v kritický význam liečby kortikosteroidmi v prípade ochorenia COVID-19, čo najlepšie dokazuje publikácia článku jedného autora (GUM – Guyana United Mission) na začiatku pandémie, ktorá odporovala odporúčaniam Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) proti použitiu kortikosteroidov na základe toho, o čom sa tvrdilo, že je ich nepresné znázornenie a interpretácia kortikosteroidových štúdií z predchádzajúcich pandémií SARS, MERS a H1N1.18

Pre autorov teda nebolo prekvapením, že štúdia RECOVERY bola predčasne zastavená z dôvodu nadmerného počtu úmrtí v kontrolnej skupine pozostávajúcej z viac ako 4 000 pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Konzervatívny odhad možného úmrtia v skupine s placebom, keby namiesto toho dostali kortikosteroidy, je ten, že v skupine pacientov vyžadujúcich kyslík by bolo zachránených 91 životov, zatiaľ čo ďalších 80 životov by bolo zachránených v prípade tých, ktorí sa dostali na mechanickú ventiláciu.19

Vedecké a klinické zdôvodnenie, ktoré podporuje kolektívny nedostatok klinickej rovnováhy medzi autormi MATH+, bude preskúmané v nasledujúcich častiach prostredníctvom prehľadu publikovaných in-vitro, predklinických a klinických údajov podporujúcich jednotlivé lieky spolu s osobitným dôrazom na štúdie týkajúce sa liečby vírusových syndrómov. Záverom preskúmania bude správa o údajoch o predbežných výsledkoch z dvoch nemocníc, ktoré prijali protokol MATH+ pri liečbe pacientov s COVID-19.

Referencie

  1. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;0(0). https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099
  2. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: Prospective observational cohort study. BMJ. 2020; 369 (March): 1–12. https://doi.org/10.1136/bmj.m1985
  3. Wilson KC, Chotirmall SH, Bai C, Rello J. COVID-19: Interim Guidance on Management Pending Empirical Evidence. Am Thorac Soc Int Task Force. Published online 2020.
  4. CDC. Information for Clinicians on Investigational Therapeutics for Patients with COVID-19. Public Heal Media Libr. Published online 2020.
  5. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected. interim guidance. WHO. Published online 2020.
  6. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes among 5700 Patients Hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA – J Am Med Assoc. 2020; 323(20): 2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775
  7. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  8. Emanuele Nicastri NP, Bartoli TA, Luciana Lepore AM, Fabrizio Palmieri GD, Luisa Marchioni SM, Giuseppe Ippolito AA. National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallanzani”, IRCCS. Recommendations for COVID-19 clinical management. Infect Dis Rep. 2020;12:8543. https://doi.org/10.4081/idr.2020
  9. Ye Z, Rochwerg B, Wang Y, et al. Treatment of patients with nonsevere and severe coronavirus disease 2019: An evidencebased guideline. Cmaj. 2020;192(20):536-545. https://doi.org/10.1503/cmaj.200648
  10. Mu A. 済無No Title No Title. J Chem Inf Model. 2019;53(9):1689-1699. https://doi.org/10.1017/CBO9781107415324.004
  11. Treatment S, Treatment S. Patient with confirmed POSITIVE SARS-CoV-2 by PCR NO YNHHS Initial Treatment Algorithm for Hospitalized ADULTS with Severe COVID-19 Respiratory failure , including Mechanical ventilation and ECMO PLUS confirmed POSITIVE SARS-CoV-2 by PCR ​.
  12. Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition). http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html
  13. Soares AT, Echenique LS, Pereira AJ, Freitas FGR, Gebara OCE. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. Published online 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014
  14. Waterer GW, Rello J, Wunderink RG. COVID-19: First Do No Harm. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201(11): 1324–1325. https://doi.org/10.1164/rccm.202004-1153ED
  15. Vincent JL. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38(10 SUPPL.). https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181f208ac
  16. Santacruz CA, Pereira AJ, Celis E, Vincent JL. Which Multicenter Randomized Controlled Trials in Critical Care Medicine Have Shown Reduced Mortality? A Systematic Review. Crit Care Med. 2019; 47(12): 1680–1691. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004000
  17. Horby P, Lim WS, Emberson J, et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. medRxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273
  18. Confalonieri M, Pastores SM, Meduri GU. Rationale for Prolonged Corticosteroid Treatment. Critical Care Explorations (Journal of the Society of Critical Care Medicine): 1–12. https://journals.lww.com/ccejournal/fulltext/2020/04000/rationale_for_prolonged_corticosteroid_treat…
  19. Horby P, Lim WS, Emberson J, Haynes R, and Landray MJ. 2020. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. The New England Journal of Medicine. Published online July 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
  20. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. Published online March 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Dôkazy založené na vedeckých recenziách podporujúcich komponenty MATH +:

 

Metylprednizolón

Author
G. Umberto Meduri

 

Abstract

Prvé správy o tom, že COVId-19 spôsobuje prevažne hypoxemické respiračné zlyhanie s častou progresiou na ARDS s pridruženou mierou úmrtnosti oveľa vyššou ako v predchádzajúcich štúdiách s ARDS, viedli mnohých k otázkam, či existuje úloha liečby kortikosteroidmi. Počas prvých 6 mesiacov pandémie bolo takmer univerzálnym a neochvejným odporúčaním všetkých medzinárodných a národných spoločností poskytujúcich zdravotnú starostlivosť vyhnúť sa liečbe kortikosteroidmi pri COVID-19. Táto nepresná interpretácia publikovanej literatúry z predchádzajúcich vírusových pandémií SARS, MERS a H1N1 bude uvedená nižšie spolu so zhrnutím literatúry na podporu liečby kortikosteroidmi pri nevírusových ARDS. Táto časť je zakončená zhrnutím množiacich sa štúdií o COVID-19, ktoré ukazujú dramatické prínosy úmrtnosti spojené s liečbou kortikosteroidmi z centier po celom svete.

 

Metylprednizolón a COVID-19

Metylprednizolón bol vybraný na základe nasledujúcich kritérií: (i) dôkazy o chorobe reagujúcej na kortikosteroidy, (ii) výsledky relevantných klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 10 000 pacientov, z ktorých mnohé boli skúmané počas predchádzajúcich vírusových pandémií, a (iii) farmakologické vlastnosti.

Disregulovaný zápal a koagulácia pozorovaná pri ochorení COVID-19 (pozri Patofyziológia) je podobná ako v prípade multifaktoriálneho ARDS, kde dostatok dôkazov preukázal schopnosť dlhodobej liečby kortikosteroidmi (CST – corticosteroid treatment) znižovať – ​​systémovú a pľúcnu- zápalovú-koagulačnú-fibroproliferáciu a urýchľovať riešenie ochorenia.20,21 Ďalej, výpočtové tomografické nálezy opacity brúseného skla a histologické nálezy vznikajúcej pneumónie, hyalínových membrán, zápalových exsudátov a akútnej fibrinóznej a vznikajúcej pneumónie sú všetky  kompatibilné so zápalovým ochorením pľúc reagujúcim na CST.22,23

Relevantné klinické štúdie zahŕňajú randomizované kontrolované štúdie (RCT) u dospelých pacientov s nevírusovým ARDS, rozsiahle pozorovacie štúdie u pacientov s chrípkou SARS-CoV (n = 7008), H1N1 (n = 2141) a skoré výsledky viacerých COVID -19 observačných štúdií. 24–30 Pri nevírusovom ARDS celkové údaje z desiatich RCT (n = 1093) ukázali, že CST bola spojená so značným zvýšením do 28. dňa v dňoch bez MV (mechanickej ventilácie)  (WMD 6,18 dní, 95% CI 3,45 dní až 8,90 dní), dni bez JIS (WMD 8,12 dňa, 95% CI 3,87 dňa až 12,37 dňa) a zníženie úmrtnosti v nemocnici (RR – Respiratory Rate 0,67, CI 0,52-0,870) s najväčším vplyvom pozorovaným pri liečbe metylprednizolónom.27, 31,32 Je dôležitý fakt, že prežitie pacienta počas hospitalizácie pretrvávalo aj po prepustení z nemocnice s následnými pozorovaniami trvajúcimi až jeden rok.31 S výnimkou prechodnej hyperglykémie (väčšinou do 36 hodín po prvom podaní) nebolo podanie CST spojené so zvýšeným rizikom na neuromuskulárnu slabosť, gastrointestinálne krvácanie alebo nozokomiálne infekcie (RR 0,83 (95% CI 0,67 až 1,02).

Dôkazy o prínose pri vírusovej pneumónii (SARS, H1N1) sa opierajú o rozsiahle štúdie (n = 9149), ktoré zahŕňali úpravu zmätkov a analýzu premenných CST o výsledku (typ, načasovanie, dávka a trvanie).26,27 Tieto štúdie uvádzali významné zníženie úmrtnosti pri dávkovaní a trvaní CST podobné tým, ktoré odporúča pracovná skupina pre kortikosteroidy pre usmernenia Spoločnosti pre medicínu kritickej starostlivosti (SCCM) a Európska spoločnosť pre intenzívnu starostlivosť (ESICM)                           (obrázok 1). 31,33 V najväčšej štúdii SARS-CoV po úprave pre prípadné zmätky, bol metylprednizolón v dávke 80 mg/deň bezpečný a znížil riziko úmrtia o 63% (HR – hospitalization rate 0,37, 95% CI: 0,24–0,56).26 V H1N1 štúdii, analýza podskupín u pacientov s PaO2: FiO2 <300 mm Hg (535 verzus  462), CST s nízkou až strednou dávkou (metylprednizolón 25–150 mg/deň) významne znížila oboje – aj 30 dennú úmrtnosť (aHR 0,49 [95 % CI 0,32–0,77]) a 60-dennú úmrtnosť (aHR 0,51 [95% CI 0,33-0,78]) napriek tomu, že mali vysokú mieru nozokomiálnych nákaz.27

Figure 1. Protocol for prolonged corticosteroid treatment recommended by SCCM and ESICM

Obrázok 1. Protokol pre dlhodobú liečbu kortikosteroidmi odporúčaný pracovnou skupinou pre kortikosteroidy Spoločnosti pre medicínu kritickej starostlivosti (SCCM) a Európskou spoločnosťou pre intenzívnu medicínu (ESICM) .33

Metylprednizolón, pre väčšiu penetráciu do pľúcneho tkaniva, dlhšiu dobu zadržania a veľkú inhibičnú aktivitu transkripčného faktora, je jadrový faktor-kB (hnacia látka zápalu pľúc) najbežnejšie používaným intravenóznym kortikosteroidom na liečbu závažných akútnych zápalových ochorení pľúc.34-36 Počiatočná denná dávka ideálnej telesnej hmotnosti 1 mg/kg (približne 80 mg) bola preukázateľne spojená s najvyšším znížením úmrtnosti v RCT nevírusového ARDS a veľkými observačnými štúdiami pri pneumónii SARS-CoV a H1N1.26,27,31 Nedávna štúdia, ktorá sa zhodovala s výrazovými zmenami  vyvolanými SARS-CoV2 v tkanivách ľudského pľúcneho tkaniva a líniou pľúcnych buniek A549, proti výrazovým zmenám vyvolanými 5694 liekmi schválenými FDA, zistila, že metylprednizolón je liečivo s najväčším potenciálom vrátiť späť zmeny vyvolané COVID-19, zatiaľ čo iné úzko súvisiace kortikosteroidy, ako napríklad dexametazón alebo prednizón, neboli toho schopné.37

Riziko zníženia vírusového klírensu s CST je prehnané a najčastejšie citovaným článkom Arabi et al., u pacientov, ktorí dostávali CST dlhšie ako sedem dní, bol trend smerom k nižšej 90-dňovej úmrtnosti [aOR 0,51, 95% interval spoľahlivosti ( CI) 0,26 – 1,00; p = 0,05] a žiadny vplyv na vírusový klírens [aOR 0,94, 95% interval spoľahlivosti (CI) 0,36–2,47; p = 0,90].38 Neexistujú dôkazy, ktoré by spájali oneskorený vírusový klírens so zhoršenými výsledkami u kriticky chorých pacientov s COVID-19, a je nepravdepodobné, že by to malo väčší negatívny dopad ako vlastná „cytokínová búrka“ hostiteľa.20

Po zavedení protokolu MATH+ poskytla ešte definitívnejšiu podporu CST veľká randomizovaná štúdia spolu s prospektívnymi observačnými štúdiami. Štúdia RECOVERY skúmala dexametazón (6 mg jedenkrát denne po dobu až desiatich dní) v randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej, adaptívnej plošnej štúdii s primárnym výsledkom 28-dennej úmrtnosti.17 RCT robila štúdiu u 2104 pacientov náhodne rozdelených na dexametazón v porovnaní s 4321 pacientmi súčasne pridelenými na obvyklú starostlivosť. CST bola spojená s významným znížením úmrtnosti (21,6% oproti 24,6%) s pomerom mier podľa veku [RR] 0,83; 95% interval spoľahlivosti [CI] 0,74 až 0,92; P <0,001). Dexametazón znížil úmrtia o jednu tretinu v podskupine pacientov liečených invazívnou mechanickou ventiláciou (29,0% oproti 40,7%, RR 0,65 [95% CI 0,51 až 0,82]; p <0,001), o pätinu u pacientov dostávajúcich kyslík bez invazívnej mechanickej ventilácie (21,5% oproti 25,0%, RR 0,80 [95% CI 0,70 až 0,92]; p = 0,002), ale neznížil úmrtnosť u pacientov, ktorí pri randomizácii nedostávali podporu dýchania (17,0% oproti 13,2%, RR 1,22 [ 95% CI 0,93 až 1,61]; p = 0,14). Dexametazón je kortikosteroid spojený s väčším potlačením nadobličiek. Je pozoruhodné, že RECOVERY RCT využila malú dávku dexametazónu a neprístúpila k zníženiu, aby sa zabránilo odrazenému zápalu.

V talianskej multicentrickej prospektívnej observačnej štúdii sa skúmala súvislosť medzi expozíciou predĺženému CST (vopred navrhnutý protokol: metylprednizolón 80 mg počas 9 dní a následným znižovaním na základe zlepšenia vopred určených laboratórnych parametrov) a potrebou odporúčania, intubácie alebo úmrtia na JIS v rámci 28 dní (zložený primárny cieľový ukazovateľ) u pacientov (83 na CST verzus 90 zhodným kontrolám) s ťažkou pneumóniou COVID-19, ktorí boli prijatí  do talianskych JIS a napojení  dýchanie.39 Kompozitný primárny cieľový ukazovateľ bol dosiahnutý u 19 oproti 40 [upravený pomer rizika (HR) 0,41; 95% interval spoľahlivosti (CI): 0,24-0,72]. Prechod na JIS a potreba invazívneho MV boli nevyhnutné u 15 oproti 27 (p = 0,07), respektíve 14 oproti 26 (p = 0,10). Na 28. deň mala skupina MP menej úmrtí (6 oproti 21, upravená HR = 0,29; 95% CI: 0,12–0,73) a viac dní bez invazívnej MV (24,0 ± 9,0 oproti 17,5 ± 12,8; p = 0,001). Liečba v štúdii bola spojená s rýchlym zlepšením hladín PaO2: FiO2 a CRP bez ovplyvnenia počtu lymfocytov. Miera komplikácií bola u oboch skupín podobná (p = 0,84). Nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo vylučovaní vírusu, stanovený ako počet dní medzi odporúčaním do nemocnice a prvým negatívnym výterom z nosohltanu.

Španielska semi-randomizovaná štúdia skúmala metylprednizolón (každé tri dni, 80 mg, respektíve 40 mg) u 85 hypoxemických pacientov s COVID-19 (56 CST, 29 kontrolných); primárny zložený výsledok podobný talianskej štúdii.40 CST bolo spojené so zníženým rizikom zloženého koncového ukazovateľa v analýze vekovo stratifikovanej podľa zámeru liečby (kombinovaný pomer rizika -RR- 0,55 [95% CI 0,33-0,91]; p = 0,024).

Pracovná skupina pre správu Henryho Forda COVID-19 uskutočnila jediný kvázi experiment pred testom a jeden po teste v systéme zdravotníctva s viacerými centrami v Michigane.29 Vyšetrovali 213 pacientov s potvrdenou stredne ťažkou až ťažkou formou COVID, prijatých počas dvoch týždňov; prvý týždeň dostávalo 81 pacientov štandardnú starostlivosť (SOC – standard of care), druhý týždeň dostávalo 132 pacientov aj SOC a skoré začatie liečby CST (metylprednizolón 0,5 až 1 mg/kg/deň počas 3 dní a dlhšie, ak bola potrebná MV). V prvom týždni polovica pacientov v skupine SOC dostávala CST, ale s neskoršou iniciáciou. Primárny zložený výsledok bol podobný ako v talianskej štúdii a dosiahlo ho menej pacientov v skupine s CST (34,9% oproti 54,3%, p = 0,005).39 Tento liečebný účinok bol pozorovaný u každej jednotlivej zložky zloženého koncového ukazovateľa. Významné zníženie mediánu dĺžky pobytu v nemocnici sa pozorovalo aj v skupine s včasnými kortikosteroidmi (8 oproti 5 dňom, p <0,001). Dĺžka pobytu v nemocnici sa znížila o tri dni (p <0,001).29

Referencie

  1. Meduri GU, Annane D, Chrousos GP, Marik PE, Sinclair SE. Activation and regulation of systemic inflammation in ARDS: Rationale for prolonged glucocorticoid therapy. Chest. Published online 2009. https://doi.org/10.1378/chest.08-2408
  2. Tang L, Zhang X, Wang Y, Zeng X. Severe COVID-19 Pneumonia: Assessing Inflammation Burden with Volume-rendered Chest CT. Radiol Cardiothorac Imaging. Published online 2020. https://doi.org/10.1148/ryct.2020200044
  3. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
  4. Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: The Guangzhou experience. Chest. Published online 2006. https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441
  5. Yin-Chun Yam L, Chun-Wing Lau A, Yuk-Lin Lai F, Shung E, Chan J, Wong V. Corticosteroid treatment of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. J Infect. Published online 2007. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2006.01.005
  6. Long Y, Xu Y, Wang B, et al. Clinical recommendations from an observational study on MERS: Glucocorticoids was benefit in treating SARS patients. Int J Clin Exp Med. Published online 2016.
  7. Li H, Yang SG, Gu L, et al. Effect of low-to-moderate-dose corticosteroids on mortality of hospitalized adolescents and adults with influenza A(H1N1)pdm09 viral pneumonia. Influenza Other Respi Viruses. Published online 2017. https://doi.org/10.1111/irv.12456
  8. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online 2020. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994
  9. Fadel R, Morrison AR, Vahia A, et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. Published online 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601
  10. Fernández Cruz A, Ruiz-Antorán B, Muñoz Gómez A, et al. Impact of Glucocorticoid Treatment in Sars-Cov-2 Infection Mortality: a Retrospective Controlled Cohort Study. Antimicrob Agents Chemother. 2020;(June). https://doi.org/10.1128/aac.01168-20
  11. Villar J, Confalonieri M, Pastores SM, Meduri GU. Rationale for Prolonged Corticosteroid Treatment in the Acute Respiratory Distress Syndrome Caused by Coronavirus Disease 2019. Crit Care Explor. Published online 2020. https://doi.org/10.1097/cce.0000000000000111
  12. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients’ data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. Published online 2016. https://doi.org/10.1007/s00134-015-4095-4
  13. Pastores SM, Annane D, Rochwerg B. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part II): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1007/s00134-017-4951-5
  14. Greos LS, Vichyanond P, Bloedow DC, et al. Methylprednisolone achieves greater concentrations in the lung than prednisolone: A pharmacokinetic analysis. Am Rev Respir Dis. Published online 1991. https://doi.org/10.1164/ajrccm/144.3_pt_1.586
  15. Li S MG, Miller DD YC. Evaluation of AP-1 and NF-kB inhibitory potency for oral glucocorticoids. In: The American Review of Respiratory Disease. ; 2003:5(S1):R6173.
  16. Meduri GU, Tolley EA, Chrousos GP, Stentz F. Prolonged Methylprednisolone Treatment Suppresses Systemic Inflammation in Patients with Unresolving Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. Published online 2002. https://doi.org/10.1164/ajrccm.165.7.2106014
  17. Draghici S, Nguyen T-M, Sonna LA, et al. COVID-19: disease pathways and gene expression changes predict methylprednisolone can improve outcome in severe cases. medRxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.06.20076687
  18. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1172OC
  19. Salton F, Confalonieri P, Santus P, et al. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. medRxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20134031
  20. Corral L, Bahamonde A, Revillas FA delas, et al. GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. medRxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579

Kyselina askorbová

Autor

MUDr. Jose Iglesias

Abstrakt

Skutočnosť, že ľudia počas evolúcie trpeli mutáciami, ktoré potom bránili ich schopnosti generovať kyselinu askorbovú (vitamín C) v reakcii na chorobu, je málo známa. Táto udalosť urobila z látky „vitamín“,  a teda bolo nevyhnutné získať túto látku z exogénnych zdrojov, aby sa zabezpečilo prežitie. Táto mutácia robí človeka jedinečným, nakoľko takmer u všetkých cicavcov sa naopak  produkcia kyseliny askorbovej mnohonásobne zvyšuje v prípade úrazu alebo choroby. Nespočetné množstvo účinkov kyseliny askorbovej na podporu imunitných aj endoteliálnych funkcií počas chorobných stavov je preskúmané spolu s klinickými štúdiami demonštrujúcimi veľké fyziologické a úmrtnostné výhody intravenózneho podania vysokých dávok v podmienkach ako je sepsa a ARDS.

Kyselina askorbová (AA – Ascorbic Acid) a COVID-19

Približne 15% pacientov s infekciou Covid-19 postupuje do ťažkej pneumónie a asi u 5–10% sa nakoniec vyvinie ARDS a sprievodná tzv. cytokínová búrka charakterizovaná vazoplegiou, hyperkoagulabilitou a multiorgánovým zlyhaním.7,20,21 Kyselina askorbová (AA) je najsilnejší a najdôležitejší antioxidant u cicavcov s pleiotropnými mechanizmami pôsobenia zameranými na viac molekúl a biologických ciest zúčastňujúcich sa na zápalových stavoch, ako je sepsa, ARDS, trauma a popáleniny. 41–43

Významný súbor predklinických a klinických dôkazov o septickom šoku a iných druhoch stresových reakcií ukazuje, že intravenózna AA môže zmierniť mnoho život ohrozujúcich komplikácií dysregulovaného imunitného systému počas infekcie Covid-19.43

Existujú dve rozličné fázy v reakcii hostiteľa, ktoré sú spravované vrodenou a adaptívnou imunitou pri chorobe, vrátane Covid-19, toto pozostáva z počiatočnej antivírusovej reakcie nasledovanej zápalovou odpoveďou.20-44 Na rozdiel od chrípky a iných respiračných vírusov existuje tlmená antivírusová reakcia s nízkou produkciou interferónu a zvýšením prozápalových cytokínov. U menšiny pacientov nasleduje cytokínová búrka s ohromnou produkciou prozápalových cytokínov a reaktívnych foriem kyslíka, ktorá vedie k progresívnemu zlyhaniu orgánov.20,21,45–47

Vrodená imunitná a adaptívna odpoveď zabezpečuje podstatnú úlohu v antivírusovej reakcii a je sprostredkovaná uvoľňovaním interferónu typu α/β makrofágmi, lymfocytmi a infikovanými imunitnými bunkami. 45,48 Niekoľko experimentov využívajúcich pokusné myši infikované H1N1, ktoré nie sú schopné syntetizovať AA zistilo, že podávanie AA zvyšuje produkciu interferónu, obnovuje expresiu génov potrebných na produkciu interferónov a znižuje prozápalovú génovú expresiu s následným znížením uvoľňovania prozápalových cytokínov.48,49 AA je teda podstatným faktorom v antivírusovej imunitnej reakcii počas ranej fázy vírusovej infekcie prostredníctvom produkcie IFN typu I.48

Kyselina askorbová je tiež spolufaktorom produkcie endogénnych katecholamínov a syntézy kortikosteroidov (viď odkazy 25–38 v časti Metylprednizolón). Vzhľadom na to, že ľudia nie sú schopní syntetizovať AA, v stavoch stresu sú plazmatické hladiny AA výrazne znížené.43,57                       

AA zvracia ROS (Reactive Oxygen Species – Reaktívne formy kyslíka) indukované oxidačným  stresom poruchou funkcie glukokortikoidových receptorov.58,59 AA je teda synergická s endogénnymi a exogénnymi kortikosteroidm pri zvrátení šoku.43,59 V klinických štúdiách AA podávaná so steroidmi alebo bez nich vedie k zníženiu potreby vazopresora a zvratu šoku.43,56,57,59 Antioxidačné vlastnosti AA a čistiace vlastnosti ROS môžu pôsobiť proti cytokínom, chemokínom a zápalovým bunkám sprostredkovaným nadmernou produkciou reaktívnych druhov kyslíka, o ktorých je známe, že spôsobujú znížený vaskulárny tonus a poškodenie endotelu.57,59

Na zvieracích modeloch sa preukázalo, že intravenózna kyselina askorbová zlepšuje arteriolovú reakciu na vazokonstrikčné látky a znižuje mikrovaskulárnu permeabilitu.57,60 Hemodynamické účinky AA sa preukázali pri septickom šoku, traume a popáleninách, kde podávanie kyseliny askorbovej znížilo vazopresorickú a objemovú resuscitáciu.41,43,61,62

Marik a iní v štúdii upravenej podľa tendencií pacientov ku sepse, zistili výrazný prínos čo sa týka prežitia pacientov, ktorí dostávali intravenózne AA, hydrokortizón a tiamín aj u pacientov s ťažkou sepsou. 41 CITRIS-ALI, najväčšia dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia s vysokými dávkami AA u pacientov s ARDS zistila, že sa úmrtnosť aj dĺžka pobytu na JIS sa výrazne znížili.63 Dôvody nedostatku okamžitého prijatia tejto terapie v ARDS možno vysvetliť iba skutočnosťou, že pôvodná analýza primárnych výsledkov pôvodná analýza primárnych výsledkov nezohľadnila všetky predčasné úmrtia v kontrolnej skupine, kde pacientom, ktorí zomreli, nebolo pridelené žiadne skóre závažnosti ochorenia (SOFA – The Sequential Organ Failure Assessment – Posúdenie následného zlyhania orgánu). Následný list adresovaný editorovi požadoval analýzu zodpovednú za tieto skoré úmrtia.64 Autori štúdie vyhoveli a uviedli, že primárny výsledok skóre SOFA sa štatisticky významne znížil o 96 hodín. Takže CITRIS-ALI, aj keď je nevysvetliteľne opísaný ako negatívny pokus, bol naopak veľmi pozitívny, pokiaľ ide o jeho primárny výsledok a dôležité sekundárne výsledky.

Dve veľké metaanalýzy zahŕňajúce kriticky chorých pacientov preukázali, že intravenózne podanie vitamínu C nevykazovalo žiadne nežiaduce reakcie, znížili potrebu tekutín a podporu vazopresora a znížili čas intubácie.

Celkovo možno povedať, že vzhľadom na pleiotropné účinky AA na dôležité fyziologické funkcie, jeho vlastnosti ako silného vychytávača antioxidantov/ROS a predchádzajúce úspešné klinické použitie ako farmakologického prostriedku pri liečbe ARDS a hyperzápalových stavoch, bol intravenózny AA zahrnutý do protokolu liečby MATH+ so zameraním na Covid-19 s pridruženou cytokínovou búrkou spolu s jeho bezchybným bezpečnostným profilom a nízkymi nákladmi pri kritických ochoreniach.

Referencie

  1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  1. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
  2. Meduri GU, Annane D, Chrousos GP, Marik PE, Sinclair SE. Activation and regulation of systemic inflammation in ARDS: Rationale for prolonged glucocorticoid therapy. Chest. Published online 2009. https://doi.org/10.1378/chest.08-2408
  1. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before–After Study. Chest. Published online 2017. https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.11.036
  2. Tanaka H, Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka T, Matsuda H, Shimazaki S. Reduction of resuscitation fluid volumes in severely burned patients using ascorbic acid administration: A randomized, prospective study. Arch Surg. Published online 2000. https://doi.org/10.1001/archsurg.135.3.326
  3. Moskowitz A, Andersen LW, Huang DT, et al. Ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine in sepsis: a review of the biologic rationale and the present state of clinical evaluation. Crit Care. Published online 2018. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2217-4
  4. Zhang M, Jativa DF. Vitamin C supplementation in the critically ill: A systematic review and meta-analysis. SAGE Open Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1177/2050312118807615
  5. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026
  6. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. Published online 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248
  7. Acharya D, Liu GQ, Gack MU. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19. Nat Rev Immunol. Published online 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0346-x
  8. Kim Y, Kim H, Bae S, et al. Vitamin C Is an Essential Factor on the Anti-viral Immune Responses through the Production of Interferon-α/β at the Initial Stage of Influenza A Virus (H3N2) Infection. Immune Netw. Published online 2013. https://doi.org/10.4110/in.2013.13.2.70
  9. Cai Y, Li YF, Tang LP, et al. A new mechanism of vitamin C effects on A/FM/1/47(H1N1) virus-induced pneumonia in restraint-stressed mice. Biomed Res Int. Published online 2015. https://doi.org/10.1155/2015/675149
  10. Shah A. Novel Coronavirus-Induced NLRP3 Inflammasome Activation: A Potential Drug Target in the Treatment of COVID-19. Front Immunol. Published online 2020. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01021
  11. Sang X, Wang H, Chen Y, et al. Vitamin C inhibits the activation of the NLRP3 inflammasome by scavenging mitochondrial ROS. Inflammasome. Published online 2016. https://doi.org/10.1515/infl-2016-0001
  12. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI insight. Published online 2020. https://doi.org/10.1172/jci.insight.138999
  13. D. L, Y. X, H. C, et al. A novel cell-based assay for dynamically detecting neutrophil extracellular traps-induced lung epithelial injuries. Exp Cell Res. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2020.112101
  14. Xu J, Zhang X, Pelayo R, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. Published online 2009. https://doi.org/10.1038/nm.2053
  15. Mohammed BM, Fisher BJ, Kraskauskas D, et al. Vitamin C: A novel regulator of neutrophil extracellular trap formation. Nutrients. Published online 2013. https://doi.org/10.3390/nu5083131
  16. Carr AC, Shaw GM, Fowler AA, Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: A rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit Care. Published online 2015. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1131-2
  17. Wilson JX. Mechanism of action of vitamin C in sepsis: Ascorbate modulates redox signaling in endothelium. BioFactors. Published online 2009. https://doi.org/10.1002/biof.7
  18. Okamoto K, Tanaka H, Makino Y, Makino I. Restoration of the glucocorticoid receptor function by the phosphodiester compound of vitamins C and E, EPC-K1 L-ascorbic acid 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6- yl hydrogen phosphate] potassium salt), via a. Biochem Pharmacol. Published online 1998. https://doi.org/10.1016/S0006-2952(98)00121-X
  19. Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol Ther. Published online 2018. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.04.007
  20. Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants. Published online 2017. https://doi.org/10.3390/antiox6030049
  21. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. Published online 2014. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-32
  22. Iglesias J, Vassallo A V., Patel V V., Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y. Outcomes of Metabolic Resuscitation Using Ascorbic Acid, Thiamine, and Glucocorticoids in the Early Treatment of Sepsis: The ORANGES Trial. Chest. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.02.049
  23. Fowler AA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients with Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. In: JAMA – Journal of the American Medical Association. ; 2019. https://doi.org/10.1001/jama.2019.11825
  24. De Grooth HJ, Elbers PWG, Vincent JL. Vitamin C for Sepsis and Acute Respiratory Failure. JAMA –J Am Med Assoc. Published online 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2019.21981
  25. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: A meta-regression analysis. J Intensive Care. Published online 2020. https://doi.org/10.1186/s40560-020-0432-y

Tiamín

Autor

Umberto Meduri

Abstrakt

V tejto štúdii budeme skúmať význam tiamínu, známeho ako vitamín B1, vo viacerých kritických biochemických procesoch na to, aby sa dosiahla homeostázy ako v zdraví tak i v chorobe, spolu so škodlivými účinkami často prehliadaného vysokého výskytu nedostatku tiamínu v kritických chorobných stavoch. Ďalej sú uvedené štúdie demonštrujúce dopady doplnku tiamínu na klinické výsledky súvisiace s COVID-19.

Tiamín a COVID-19

Tiamín je vo vode rozpustný vitamín pasívne absorbovaný v tenkom čreve. Po požití sa voľný tiamín premieňa na tiamínpyrofosfokinázu (TPP), všeobecne známu ako vitamín B1. Väčšina TPP v tele sa nachádza v erytrocytoch a predstavuje približne 80% celkového ukladania v tele.66  TPP je kľúčovým spolufaktorom pre pyruvátdehydrogenázu, strážcu vstupu do Krebsovho cyklu, bez ktorého by sa pyruvát premieňal na laktát, na rozdiel od acetyl-koenzýmu A.66

V imunitnom systéme existuje mnoho ďalších nefaktorových úloh tiamínu ako napr. regulácia génov, reakcia na oxidatívny stres, cholínergická aktivita, funkcia chloridových kanálov a neurotransmisia.66 Pri experimentálnej reumatoidnej artritíde tiamín zvyšoval schopnosť kortikosteroidov potlačiť produkciu TNF-á a IL-6,67

Dospelý človek môže uložiť asi 30 mg tiamínu vo svalovom tkanive, pečeni a obličkách, avšak tieto zásoby sa môžu vyčerpať už za 18 dní po ukončení príjmu tiamínu.66 Syndróm nedostatku tiamínu –  beriberi  nesie množstvo podobnosti so sepsou, vrátane periférnej vazodilatácie, srdcovej dysfunkcie a zvýšených hladín laktátu.43 U kritických chorôb je prevalencia deficitu tiamínu pri prijatí 10–20% a počas pobytu na JIS môže stúpať až k 71%, čo naznačuje rýchle vyčerpanie tohto vitamínu.68,69                 Na základe obmedzených údajov nebola zistená žiadna súvislosť medzi hladinami tiamínu, markermi oxidačného stresu a úmrtnosťou.69,70

V jednej štúdii bola hlásená významná negatívna korelácia medzi hladinami tiamínu a kyseliny mliečnej u pacientov so sepsou bez dysfunkcie pečene.68 V pilotnej randomizovanej kontrolovanej štúdii (RCT) pacientov so septickým šokom (n = 88) podávanie tiamínu (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) znížilo hladiny laktátu a zlepšilo úmrtnosť v priebehu času vo vopred definovanej podskupine pacientov s nedostatkom tiamínu (35% kohorty).71 V retrospektívnej jednocentrovej kohortovej štúdii, podávanie tiamínu do 24 hodín po septickom šoku (n = 123) bolo spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou klírensu laktátu a znížením 28-dennej úmrtnosti.72 V randomizovanej štúdii, kde sa pacient podrobil gastrointestinálnemu chirurgickému zákroku bolo podávanie tiamínu (200 mg/deň počas 3 dní) ) spojené s významným znížením pooperačného delíria.73

Vzhľadom na tieto sľubné výsledky a priaznivý bezpečnostný profil, protokol MATH+ obsahoval suplementáciu tiamínu ako súčasť kombinovanej liečby u kriticky chorých pacientov s COVID-19.

Referencie

  1. Collie JTB, Greaves RF, Jones OAH, Lam Q, Eastwood GM, Bellomo R. Vitamin B1 in critically ill patients: Needs and challenges. Clin Chem Lab Med. Published online 2017. https://doi.org/10.1515/cclm-2017-0054
  2. Menezes RR, Godin AM, Rodrigues FF, et al. Thiamine and riboflavin inhibit production of cytokines and increase the anti-inflammatory activity of a corticosteroid in a chronic model of inflammation induced by complete Freund’s adjuvant. Pharmacol Reports. Published online 2017. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2017.04.011
  3. Donnino MW, Carney E, Cocchi MN, et al. Thiamine deficiency in critically ill patients with sepsis. J Crit Care. Published online 2010. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.03.003
  4. Costa NA, Gut AL, de Souza Dorna M, et al. Serum thiamine concentration and oxidative stress as predictors of mortality in patients with septic shock. J Crit Care. Published online 2014. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2013.12.004
  5. Corcoran TB, O’Neill MA, Webb SAR, Ho KM. Prevalence of vitamin deficiencies on admission: Relationship to hospital mortality in critically ill patients. Anaesth Intensive Care. Published online 2009. https://doi.org/10.1177/0310057×0903700215
  6. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Thiamine as a Metabolic Resuscitator in Septic Shock: A Pilot Study. Crit Care Med. Published online 2016. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001572
  7. Woolum JA, Abner EL, Kelly A, Bastin MLT, Morris PE, Flannery AH. Effect of thiamine administration on lactate clearance and mortality in patients with septic shock. Crit Care Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003311
  8. Moslemi R, Khalili H, Mohammadi M, Mehrabi Z, Mohebbi N. Thiamine for prevention of postoperative delirium in patients undergoing gastrointestinal surgery: A randomized clinical trial. J Res Pharm Pract. Published online 2020. https://doi.org/10.4103/jrpp.jrpp_19_124

Heparin

Autor

Pierre Kory, MD

 

Abstrakt

Včasná identifikácia vysokého výskytu venóznych a arteriálnych trombotických komplikácií, často ako bezprostredná príčina úmrtia u pacientov s COVID-19, viedla k početným a čoraz väčším vyšetreniam o patofyziologických príčinách tejto hyperkoagulácie. Tieto štúdie spolu s klinickými správami o incidencii v rôznych populáciách pacientov s ochorením COVID-19 ako i asociácie antikoagulačnej liečby s prežitím sú uvedené nižšie.

Antikoagulácia a COVID-19

Z najskorších klinických skúseností s pacientmi s COVID-19 sa objavili správy o závažnom zápale aj nadmernom zrážaní z Číny a Talianska.74,75,76 Infekcie sú známymi aktivátormi zápalových a koagulačných reakcií ako súčasť obrany hostiteľa a pri COVID- 19, hoci pacienti majú výrazné zvýšenie D-diméru a degradačných produktov fibrínu/fibrinogénu ako je to zvyčajne viditeľné v tradičných diseminovaných intravaskulárnych koagulačných DIC, buď malé alebo žiadne abnormality v protrombínovom čase (PT – prothrombin time), čiastočnom tromboplastínovom čase (PTT – partial thromboplastin time) a krvné doštičky sú viditeľné na začiatku.74 Na označenie týchto abnormalít v testoch bol vytvorený termín COVID-19 asociovaná koagulopatia (CAC – COVID-19 Associated Coagulopathy), aj keď typické narušené zrážanie, ktoré vedie k zvýšenému krvácaniu, nie je pozorované.74 Naopak, takmer všetky publikované klinické správy popisujú CAC ako „hyperkoagulačný “ stav.

Tromboelastografia (TEG) najlepšie objasnila hyperkoagulačnú povahu CAC vzhľadom na jej schopnosť hodnotiť protrombotickú aj koagulopatickú dynamiku celej krvi, pretože pri podmienkach nízkeho strihového tlaku (low shear stress) tvorí zrazeninu. Štúdie TEG dôsledne odhaľujú markery hyperkoagulácie, ktoré sú pozoruhodné pre rýchle a veľké amplitúdy tvorby zrazeniny s malou alebo žiadnou prítomnou fibrinolytickou aktivitou.77,78

Výskyt trombotických komplikácií

Vzhľadom na to, že CAC je „hyperkoagulačná“, nie je prekvapením, že väčšina publikovaných údajov uvádza vyššiu ako predtým hlásenú frekvenciu zrážania u kriticky chorých pacientov s COVID-19 napriek tomu, že dostali tromboprofylaxiu. Helms a kol. z Francúzska hlásil výskyt 16,7% VTE (Venous thromboembolism – Venózny tromboembolizmus – hlavne pľúcna embólia); incidencia šesťkrát vyššia ako porovnaná populácia pacientov bez COVID ARDS. Rovnako alarmujúce bolo, že sa u 96,6% pacientov na kontinuálnej renálnej substitučnej liečbe vyskytla zrážanlivosť obehu. V dvoch štúdiách z Holandska bola incidencia VTE u pacientov na JIS až do tretiny do 7. dňa a vyššia ako 50% po 14. dni. 79,86

V ultrazvukovej skríningovej štúdii dolných končatín pacientov na JIS s 2/3 na systémovej antikoagulácii a 1/3 na tromboprofylaxii sa VTE zistila u 69% pacientov, so 100% incidenciou u pacientov na profylaxii a 56% u pacientov na antikoagulácii.79 VTE výskyt hlásený u vyššie spomenutých pacientov s COVID-19 na JIS je vyšší ako približná 8% miera VTE hlásená v predchádzajúcich štúdiách s pacientmi na JIS, ktorí neboli na COVID-19 liečení tromboprofylaxiou.80

Na rozdiel od pacientov s COVID-19 na JIS, bola miera VTE u pacientov s hospitalizáciou na klinike COVID-19 nižšia, ale stále zostáva znepokojujúca. Middeldorp hlásil kumulatívny výskyt VTE 9,2%, podobný incidencii pred COVID-19 u pacientov, ktorí nie sú na JIS, avšak iná štúdia zistila kumulatívny výskyt 27% pri 4% arteriálnej trombóze, čo malo za následok kombinovaný výskyt 29%.81,82 Avšak, nie všetky štúdie pacientov na nemocničnom oddelení zistili takú vysokú incidenciu, napríklad Lodigiani a kol. uviedli 6,6% výskyt u týchto pacientov, zatiaľ čo Cattaneo a spol. zistili, že u 388 pacientov s COVID-19, z ktorých 64 podstúpilo skríning nôh ultrazvukom sa u žiadneho pacienta nevyvinula VTE.83 Je však potrebné poznamenať, že pacienti v tejto štúdii boli iba mierne chorí, čo dokazuje priemerný pomer Pa02/FI02 z 300, dychová frekvencia 20/minúta a hladina D-diméru 0,46 μg/ml, pričom žiadny pacient nevyžadoval neinvazívnu alebo mechanickú ventiláciu.

Okrem neustále a výrazne zvýšeného výskytu „makrovaskulárnej“ trombózy hlásenej u pacientov na nemocničných oddeleniach aj u pacientov na JIS, pitvy tiež odhalili rozsiahle mikrovaskulárne trombózy, pričom v jednej správe sa zistilo vážne poškodenie endotelu spojené s prítomnosťou intracelulárneho vírusu a narušením bunkových membrán a rozšírená trombóza s mikroangiopatiou.84 V jednej správe boli alveolárne kapilárne mikrotromby deväťkrát prevládajúce u pacientov s COVID-19 ako u pacientov s chrípkou (p <0,001).85 Trombóza je tiež významnou črtou viacerých orgánov, v niektorých prípadoch napriek úplnej antikoagulácii a bez ohľadu na načasovanie priebehu ochorenia, čo naznačuje, že trombóza hrá rolu veľmi skoro  v procese choroby. 86

Výsledky spojené s antikoaguláciou pri ochorení COVID-19

Hlavnou klinickou otázkou, ktorú rieši množstvo hematologických spoločností, je, či antikoagulačná liečba môže zlepšiť výsledky pacientov s COVID-19. Tang prvýkrát hlásil 449 pacientov s „ťažkým“ priebehom ochorenia COVID-19 a zistil, že nízkomolekulárny heparín (LMWH – low-molecular weight heparin), ktorý je väčšinou v profylaktických dávkach, súvisí s vysokým počtom úmrtí pacientov, ktorí majú sepsou-indukované skóre koagulopatie ≥4 (40,0% oproti 64,2%, P = 0,029) alebo D-dimér> 6-násobok hornej hranice normy (32,8% oproti 52,4%, P = 0,017).87 Veľká štúdia s 2 777 pacientmi z Mt. Sinajská nemocnice v New Yorku tiež zaznamenala veľké zníženie úmrtnosti u mechanicky ventilovaných pacientov pri systémovej antikoagulácii, kde úmrtnosť bola 29,1% u pacientov liečených systémovou antikoaguláciou v porovnaní so 62,7%, ktorí nedostali liečebnú dávku.88

Aj keď je asociácia liečenia pomocou antikoagulácie s prežitím u pacientov na JIS  povzbudivá, znepokojivejšie sú početné správy o „koagulačnom zlyhaní“, pri ktorom sa napriek terapeutickej antikoagulácii vyskytli u pacientov s COVID-19 závažné trombotické komplikácie.79,81,89 Možné vysvetlenie týchto javov poskytli Maier a kol., kde použili kapilárnu viskozimetriu u 15 ťažko chorých pacientov s COVID-19 na JIS, takmer všetci v ARDS, a zistili, že všetci pacienti mali viskozitu krvi vyššiu ako 95% normálneho stavu, ktorý nazvali „hyperviskozita spojená s COVID-19“.90 Všetci 4 pacienti s najvyššou viskozitou utrpeli trombotické komplikácie napriek tomu, že väčšina pacientov bola liečená buď systémovým AC alebo strednou dávkou. Pretože sa predpokladá, že hyperviskozita je spôsobená zvýšenými plazmatickými proteínmi, ako je fibrinogén alebo imunoglobulín, ktoré potom poškodzujú endotel, naznačuje to, že terapeutická výmena plazmy (TPE – therapeutic plasma exchange) môže zohrávať tiež svoju úlohu. Skoré podporné dôkazy pre túto teóriu možno nájsť v správe Khamis a spol., ktorí publikovali výsledky 31 pacientov s COVID-19 so stredne ťažkou až ťažkou ARDS, kde 11 z ťažko chorých pacientov dostávalo TPE, s mierne vyšším podielom skupiny TPE, ktorá tiež dostávala tocilizumab, ako v kontrolnej skupine. Uviedli, že v porovnaní s pacientmi na JIS, ktorí nedostávali TPE, bolo pozorované veľké zlepšenie v miere extubácie (73% oproti 20%, p = 0,18), ako aj úmrtnosti (0% oproti 35%, p = 0,03), čo dôrazne naznačuje nielen možnú rozhodujúcu úlohu liečby TPE pri závažnom ochorení COVID-19, ale aj potrebu prospektívnej štúdie.91

Odporúčania týkajúce sa antikoagulačnej liečby

Pokiaľ je nám známe, žiadna veľká národná alebo medzinárodná lekárska spoločnosť doposiaľ neodporúčala podávať terapeutickú antikoaguláciu ako štandardný postup v ktorejkoľvek podskupine pacientov s COVID-19. Mnohí odporúčali štandardnú tromboprofylaxiu pre všetkých hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Tento terapeutický konzervativizmus je zarážajúci vzhľadom na to, že na základe doposiaľ najlepších dostupných dôkazov sa zdá, že výhody agresívnejšieho režimu AC vysoko prevažujú nad rizikami menej agresívneho antikoagulačného režimu založeného na veľkej miere prežitia spojenej s liečbou a nedostatkom správ o krvácavých komplikáciách.87,88 Chýbajú silné údaje z randomizovanej kontrolovanej štúdie a na základe doteraz dostupných najlepších dôkazov sa domnievame, že u hospitalizovaných pacientov je vyžadovaný agresívny tromboprofylaktický režim, zatiaľ čo u kriticky chorých pacientov je možná antikoagulácia, pokiaľ to nie je výslovne kontraindikované.

Tromboprofylaxia „strednej dávky“, ktorú odporúčame pacientom na nemocničnom oddelení, je založená na štúdiách sledujúcich farmakokinetiku a hladinu anti-Xa a navrhuje použitie profylaxie na základe hmotnosti s 0,5 mg/kg dvakrát denne nízkomolekulárnym heparínom (LMWH).92

Pacientov na JIS odporúčame ošetrovať antikoagulačnou dávkou za použitia 1 mg/kg LMWH dvakrát denne. Ďalej odporúčame monitorovať hladiny Anti-Xa zamerané na anti-Xa aktivitu 0,6 – 1,1 IU/ml kvôli správam, že pri ochorení  COVID-19 sa zdá byť častá rezistencia na heparín.93 Navyše, kvôli zvýšenému renálnemu klírensu, COVID-19 pacienti môžu mať zníženú anti-Xa aktivitu napriek štandardným dávkam LMWH.94

 

Referencie

  1. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033–2040. https://doi.org/10.1182/blood.2020006000
  2. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1421–1424. https://doi.org/10.1111/jth.14830
  3. Danzi GB, Loffi M, Galeazzi G, Gherbesi E. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J. 2020;41(19):1858. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa254
  4. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A Report of Thromboelastography Findings and other Parameters of Hemostasis. J Thromb Haemost. 2020;(April):1738–1742. https://doi.org/10.1111/jth.14850
  5. Mortus JR, Manek SE, Brubaker LS, et al. Thromboelastographic Results and Hypercoagulability Syndrome in Patients With Coronavirus Disease 2019 Who Are Critically Ill. JAMA Netw open. 2020;3(6):e2011192. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.11192
  6. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020;(April):1–4. https://doi.org/10.1111/jth.14869
  7. Lim W, Meade M, Lauzier F, et al. Failure of anticoagulant thromboprophylaxis: Risk factors in medical-surgical critically Ill patients. Crit Care Med. Published online 2015. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000713
  8. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. Published online 2020:0–2. https://doi.org/10.1111/jth.14888
  9. Thomas W, Varley J, Johnston A, et al. Thrombotic complications of patients admitted to intensive care with COVID-19 at a teaching hospital in the United Kingdom. Thromb Res. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.028
  10. Cattaneo M, Bertinato EM, Birocchi S, et al. Pulmonary Embolism or Pulmonary Thrombosis in COVID-19? Is the Recommendation to Use High-Dose Heparin for Thromboprophylaxis Justified? Thromb Haemost. Published online 2020. https://doi.org/10.1055/s-0040-1712097
  11. Wichmann D, Sperhake J-P, Lütgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19. Ann Intern Med. 2020;25(4). https://doi.org/10.7326/m20-2003
  12. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432
  13. Rapkiewicz A V, Mai X, Carsons SE, et al. thrombosis at autopsy in COVID-19 : A case series. EClinicalMedicine. 2020;000:100434. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100434
  14. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. Published online 2020. https://doi.org/10.1111/jth.14817
  15. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of Treatment Dose Anticoagulation With In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020;76(1):122–124. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.001
  16. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res. 2020;191(April):148–150. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.041
  17. Maier CL, Truong AD, Auld SC, Polly DM, Tanksley CL, Duncan A. COVID-19-associated hyperviscosity: a link between inflammation and thrombophilia? Lancet. 2020;395(10239):1758–1759. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31209-5
  18. Khamis F, Al-Zakwani I, Al Hashmi S, et al. Therapeutic Plasma Exchange in Adults with Severe COVID-19 Infection. Int J Infect Dis IJID Off Publ Int Soc Infect Dis. Published online June 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.064
  19. Lim SY, Jeon K, Kim HJ, et al. Antifactor Xa levels in critically ill Korean patients receiving enoxaparin for thromboprophylaxis: A prospective observational study. J Korean Med Sci. 2013;28(3):466–471. https://doi.org/10.3346/jkms.2013.28.3.466
  20. White D, MacDonald S, Bull T, et al. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020;(0123456789). https://doi.org/10.1007/s11239-020-02145-0
  21. Tomasa-Irriguible TM, Martínez-Vega S, Mor-Marco E, Herraiz-Ruiz A, Raguer-Pardo L, Cubells-Larrosa C. Low molecular weight heparins in COVID-19 patients: Beware of augmented renal clearance! Crit Care. 2020;24(1):4–5. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03058-3

Melatonin

Autor

Paul E. Marik, MUDr

 

Abstrakt

Melatonín, látka, ktorá sa najčastejšie používa ako pomocný prostriedok na navodenie spánku, má mnoho ďalších terapeutických vlastností založených na mnohých fyziologických účinkoch. Ukázalo sa, že niekoľko z nich má osobitný význam nielen pri obmedzení schopnosti SARS-CoV-2 napadnúť bunky, ale aj pri pôsobení proti niekoľkým zápalovým procesom, ktoré nadmerne stimuluje. Tieto vlastnosti budú preskúmané spolu s klinickou i liekovou analýzou liekov, ktoré podporujú potenciálnu terapeutickú hodnotu melatonínu v COVID-19.

Melatonín a COVID-19

Melatonín (N-acetyl-5-metoxytryptamín) sa syntetizuje z tryptofánu v epifýze a v mitochondriách takmer všetkých buniek v tele. 96 Melatonín sa uvoľňuje z epifýzy do systémového obehu a dosahuje plazmatickú koncentráciu medzi 80 a 120 pg/ml v noci a 10–20 pg/ml počas dňa. Melatonín sa viaže na dva podtypy receptorov: MT1 a MT2.97. Melatonínové receptory sú receptory spojené s G-proteínom (GPCR – G-protein coupled receptors), ktoré aktivujú aj inhibujú konšteláciu intracelulárnych signálnych dráh.

Okrem svojej úlohy pri regulácii cirkadiánneho rytmu je melatonín silným antioxidantom a imunitným regulátorom, ktorý riadi vrodenú aj adaptívnu imunitnú odpoveď.96,98 Antioxidačný účinok melatonínu spolupôsobí s jeho protizápalovými účinkami tým, že zvyšuje reguláciu oxidačných enzýmov (napr. superoxiddismutáza), znižuje reguláciu prooxidačných enzýmov (napr. syntáza oxidu dusnatého) a priamou interakciou s voľnými radikálmi funguje ako zachytávač voľných radikálov.96,99 Melatonín hrá dôležitú úlohu pri ochrane mitochondrií pred oxidačnými poraneniami, čím hrá rozhodujúcu úlohu pri udržiavaní produkcie energie.96 Melatonín má významné protizápalové, antiapoptotické vlastnosti, aktiváciu proti NF-kB a preukázateľne znižuje hladinu prozápalových cytokínov.100–103

Hladina melatonínu dramaticky klesá po 40. roku života; toto sú  tiež pacienti s najvyšším rizikom rozvoja COVID-19 a úmrtia na túto chorobu.104,105

 

Endoteliálna dysfunkcia indukovaná SARS-CoV-2 je iniciovaná zvýšením hladín fosforylácie JAK2 a STAT3, produkujúc zvýšené množstvo reaktívnych foriem kyslíka.109 Tieto zmeny je možné zvrátiť podávaním melatonínu znížením produkcie superoxidového aniónu, peroxidu vodíka a peroxynitrit inhibíciou signálnej dráhy JAK2/STAT3 a inhibíciou endoteliálnej apoptózy zabránením aktivácie Bax.100 Klinická užitočnosť melatonínu v COVID-19 bola prvýkrát preukázaná vo veľkom prospektívnom registri vytvorenom na identifikáciu rizikových faktorov pre vývoj pozitívneho SARS-CoV-2 testu.110 Vedci zistili,  že najpravdepodobnejším zásahom aby sa znížilo riziko pozitívneho testovania je, ak pacienti užívajú melatonín, paroxetín alebo karvedilol, všetky lieky, ktoré boli predtým identifikované v štúdiách zameraných na opakované užívanie liekov a majú špecifickú aktivitu a potenciál proti SARS-CoV-2.103.110

Orálne užívanie melatonínu ľuďmi je mimoriadne bezpečné a má iba malé vedľajšie účinky, ako sú bolesť hlavy a ospalosť. Uvádza sa, že smrteľná dávka 50 (LD50) melatonínu je nekonečno; tj. je nemožné podať dostatočne veľkú dávku melatonínu na usmrtenie zvieraťa. Je potrebné poznamenať, že existuje značná variabilita v metabolizme prvého prechodu pečeňou, ktorá vedie k výraznej nepredvídateľnosti sérových hladín.109 Ďalej nie je známa optimálna dávka melatonínu u „zdravých osôb“ a osôb so zápalovými poruchami. U pacientov s COVID-19 navrhujeme dávku medzi 6 – 12 mg, užívanú v noci.100 Navrhuje sa však dávka až 400 mg.102

Referencie

  1. Biancatelli RMLC, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: The scientific rationale. J Thorac Dis. Published online 2020. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.12.85
  2. Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, Popovska-Gorevski M, Dubocovich ML. MT 1 and MT 2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective . Annu Rev Pharmacol Toxicol. Published online 2016. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742
  3. Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, et al. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness. Curr Opin Investig Drugs. Published online 2006.
  4. Espino J, Pariente JA, Rodríguez AB. Oxidative stress and immunosenescence: Therapeutic effects of melatonin. Oxid Med Cell Longev. Published online 2012. https://doi.org/10.1155/2012/670294
  5. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P MP et al. Melatonin, cardiovascular disease and COVID-19: A potential therapeutic strategy? Melatonin Res. 2020;3:318-321.
  6. Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Dominquez-Rodriguez A, Marik PE, Abreu-Gonzalez P. Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis. Med Drug Discov. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100044
  7. Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A. Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19. Front Med. Published online 2020. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00226
  8. Zhou Y, Hou Y, Shen J, Huang Y, Martin W, Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discov. Published online 2020. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0153-3
  9. Wurtman RJ. Age-Related Decreases in Melatonin Secretion—Clinical Consequences. J Clin Endocrinol Metab. Published online 2000. https://doi.org/10.1210/jcem.85.6.6660
  10. Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117583
  11. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. Published online 2020. https://doi.org/10.1056/nejmoa2015432
  12. Teuwen LA, Geldhof V, Pasut A, Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. Published online 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0343-0
  13. Favero G, Franceschetti L, Buffoli B, et al. Melatonin: Protection against age-related cardiac pathology. Ageing Res Rev. Published online 2017. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.11.007
  14. Aldhous M, Franey C, Wright J, Arendt J. Plasma concentrations of melatonin in man following oral absorption of different preparations. Br J Clin Pharmacol. Published online 1985. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1985.tb02679.x
  15. Linko R, Karlsson S, Pettilã. V, et al. Serum zinc in critically ill adult patients with acute respiratory failure. Acta Anaesthesiol Scand. Published online 2011. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2011.02425.x

Zinok

Autor

Paul E. Marik, MUDr

Abstrakt

Zinok je nevyhnutným stopovým prvkom pre patogény aj pre hostiteľa. Nedostatok zinku je častý u pacientov so sepsou a predstavuje vrodený imunitný systém, ktorý sa pokúša pripraviť patogény o zinok. Neschopnosť ukladať zinok v tele pravdepodobne spôsobuje, že ľudia sú obzvlášť náchylní na nedostatok zinku. Budeme skúmať význam zinku vo viacerých fyziologických procesoch spolu s dôsledkami nedostatku zinku a výhodami doplnku zinku pri vírusových ochoreniach.

Zinok a COVID-19

Zinok má pravdepodobne dôležitú úlohu v profylaxii COVID-19, pri liečbe včasnej symptomatickej fázy a pri obmedzení imunitnej dysregulácie a súvisiacej cytokínovej búrky v pľúcnej fáze.111 Zinok je nutrične základným stopovým prvkom a je druhým najhojnejším stopovým kovom v ľudskom tele po železe. Pretože zinok nemá v tele väčšie skladovacie zásoby, nedostatok zinku môže vzniknúť veľmi ľahko a rýchlo. Je potrebné uznať, že rovnaké stravovacie faktory, ktoré vedú k nedostatku zinku, majú často za následok nedostatok ďalších mikroživín. Zinok hrá dôležitú úlohu v antivírusovej (a antibakteriálnej) imunitnej reakcii hostiteľa. Okrem toho je zinok priamo viricídny. Zinok je súčasťou viac ako 1 000 transkripčných faktorov vrátane proteínov viažucich DNA a vyžaduje ho viac ako 300 metaloenzýmov. Zinok hrá hlavnú úlohu v bunkovej diferenciácii a proliferácii a jeho nedostatok spôsobuje zhoršenú imunitnú odpoveď, zvýšenú náchylnosť k infekciám a zhoršené hojenie rán.112,113 Zinok je nevyhnutný pre optimálne fungovanie vrodenej aj adaptívnej imunity. Stav zinku silne ovplyvňuje funkciu T- a B-lymfocytov a tvorbu protilátok. Okrem toho nedostatok zinku zvyšuje produkciu prozápalových cytokínov, vrátane interleukínov IL-1, IL-6 a faktora nekrózy nádorov (TNF-α – tumor necrosis factor). Zinok má niekoľko antioxidačných vlastností; je kofaktorom enzýmu Cu/Zn-SOD a inhibuje NADPH oxidázy.112 Zhoršenie imunitnej funkcie v dôsledku neadekvátneho stavu zinku môže byť najčastejšou príčinou sekundárnej imunodeficiencie u ľudí. Nedostatok zinku je dôležitým problémom v oblasti verejného zdravia, ktorý postihuje 2 miliardy ľudí na celom svete, vrátane značnej časti západnej populácie.112, 114–116 Úrovne zinku sú uvádzané ako veľmi nízke u kriticky chorých pacientov, najmä u pacientov so sepsou a akútnym respiračným zlyhaním. Údajne boli hladiny zinku spojené s opakujúcimi sa infekciami a zvýšenou úmrtnosťou v nemocnici.119 Okrem toho sa preukázalo, že nedostatok zinku zosilňuje poranenie pľúc spôsobené ventilátorom.120

Predchádzajúce štúdie preukázali prínos doplnku zinku pri vírusových infekciách, najmä pri infekciách horných dýchacích ciest. Metaanalýzy RCTS preukázali, že zinkové pastilky v dávke ≥ 75 mg/deň (elementárny zinok) podávané do 24 hodín od objavenia sa príznakov a užívané najmenej 5 dní, významne znížili trvanie príznakov bežného nachladnutia, absencie v škole a použitie antibiotík.121, 122 Skúšky s nízkymi dávkami zinkových pastiliek (<75 mg/deň zinku) nezistili žiadny vplyv na trvanie prechladnutia. Avšak pri kombinácii s vitamínom C sa uvádzalo, že nízka dávka zinku skracuje trvanie príznakov bežného nachladnutia.116 Ak sa používa profylakticky najmenej 5 mesiacov, pastilky zinku v dávke ≥ 75 mg/deň znížili riziko vzniku bežného nachladnutia. Bolo hlásené, že suplementácia zinku u starších pacientov v opatrovateľskom dome znižuje výskyt zápalu pľúc.123 Medzi nežiaduce účinky pastiliek zinku patrí nepríjemná chuť a zvýšený výskyt nevoľnosti.

Terapeutický prínos zinku u hospitalizovaných pacientov s COVID-19 bol preukázaný v retrospektívnej observačnej štúdii, ktorú uviedli Carlucci a kolegovia.129 Autori preukázali, že zinok ak v kombinácii s hydroxychlorochínom a azitromycínom bol spájaný s významne nižšou úmrtnosťou v nemocnici v porovnaní iba s hydroxychlorochínom a azitromycínom.

Referencie

  1. Skalny A V., Rink L, Ajsuvakova OP, et al. Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for CoviD’19 (Review). Int J Mol Med. Published online 2020. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4575
  2. Gammoh NZ, Rink L. Zinc in infection and inflammation. Nutrients. Published online 2017. https://doi.org/10.3390/nu9060624
  3. Heyland DK, Jones N, Cvijanovich NZ, Wong H. Review: Zinc supplementation in critically ill patients: A key pharmaconutrient? J Parenter Enter Nutr. Published online 2008. https://doi.org/10.1177/0148607108322402
  4. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. Published online 2012. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61766-8
  5. Bhutta ZA, Ahmed T, Black RE, et al. What works? Interventions for maternal and child undernutrition and survival. Lancet. Published online 2008. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61693-6
  6. Maggini S, Wenzlaff S, Hornig D. Essential role of vitamin c and zinc in child immunity and health. J Int Med Res. Published online 2010. https://doi.org/10.1177/147323001003800203
  7. Linko R, Karlsson S, Pettilã. V, et al. Serum zinc in critically ill adult patients with acute respiratory failure. Acta Anaesthesiol Scand. Published online 2011. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2011.02425.x
  8. Mertens K, Lowes DA, Webster NR, et al. Low zinc and selenium concentrations in sepsis are associated with oxidative damage and inflammation. Br J Anaesth. Published online 2015. https://doi.org/10.1093/bja/aev073
  9. Hoeger J, Simon TP, Beeker T, Marx G, Haase H, Schuerholz T. Persistent low serum zinc is associated with recurrent sepsis in critically ill patients – A pilot study. PLoS One. Published online 2017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176069
  10. Boudreault F, Pinilla-Vera M, Englert JA, et al. Zinc deficiency primes the lung for ventilator-induced injury. JCI insight. Published online 2017. https://doi.org/10.1172/jci.insight.86507
  11. Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Evidence-Based Child Heal. Published online 2012. https://doi.org/10.1002/ebch.1859
  12. Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open. Published online 2017. https://doi.org/10.1177/2054270417694291
  13. Meydani SN, Barnett JB, Dallal GE, et al. Serum zinc and pneumonia in nursing home elderly. Am J Clin Nutr. Published online 2007. https://doi.org/10.1093/ajcn/86.4.1167
  14. te Velthuis AJW, van den Worml SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn2+ inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. Published online 2010. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001176
  15. Maret W. Zinc in cellular regulation: The nature and significance of “zinc signals.” Int J Mol Sci. Published online 2017. https://doi.org/10.3390/ijms18112285
  16. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding WQ. Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS One. Published online 2014. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109180
  17. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, Ortiz M, O’Sullivan CK, Fernández-Larrea JB. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: From hepa 1–6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. Published online 2014. https://doi.org/10.1021/jf5014633
  18. Shittu MO, Afolami OI. Improving the efficacy of Chloroquine and Hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 may require Zinc additives – A better synergy for future COVID-19 clinical trials. Le Infez Med. Published online 2020.
  19. Carlucci P, Ahuja T, Petrilli CM, Rajagopalan H, Jones S, Rahimian J. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: outcomes in hospitalized COVID-19 patients. medRxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.02.20080036

Vitamin D

Autori

Pierre Kory, MD; Paul E. Marik, MUDr

 

Abstrakt

Nedostatok vitamínu D je hlavným globálnym problémom verejného zdravia vo všetkých vekových skupinách a odhaduje sa, že viac ako jedna miliarda ľudí na celom svete má nedostatok vitamínu D. Aj keď sa rýchlo zistilo, že množstvo faktorov, vrátane veku, komorbidít, rasy, prístupu k zdravotnej starostlivosti a genetických faktorov (a komplexných interakcií medzi týmito faktormi), určuje klinický priebeh po vystavení sa účinkom SARS-CoV-2,  v nasledujúcej časti sa pozrieme na fyziologický význam vitamínu D, dôsledky jeho nedostatku a dopady jeho suplementácie na ovplyvnenie rizika úmrtia na SARS-CoV-2.

Vitamín D a COVID-19

Vitamín D sa získava stravou alebo sa vytvára v pokožke UVB svetlom. Okrem svojej známej úlohy pri metabolizme vápnika a zdraví kostí má tiež dôležitú úlohu v imunitnom systéme vrátane podpory endotelových bariér a vrodenej a adaptívnej imunity.133 Vrodený imunitný systém u COVID-19 produkuje prozápalové aj protizápalové cytokíny, zatiaľ čo vitamín D znižuje produkciu prozápalových Th1 cytokínov, ako je faktor nekrózy nádorov α a interferón γ, a zvyšuje expresiu protizápalových cytokínov makrofágmi.134–136

Vzhľadom na to, že v imunitnej funkcii zohráva dôležitú úlohu, mnohí predpokladali, že nedostatok vitamínu D zvyšuje náchylnosť na infekcie a že suplementácia môže zlepšiť výsledky, najmä u ochorenia COVID-19.137,138 Údaje podporujúce teóriu, že jeho nedostatok vedie k infekciám, spočívajú predovšetkým v tom, že sezónne chrípkové infekcie zvyčajne vrcholia v spojení s obdobiami roku, kedy sú koncentrácie 25(OH)D najnižšie.139 Ďalej nástup epidémie a väčšie množstvo prípadov v krajinách počas zimnej sezóny tiež zvyšuje možnú súvislosť s nízkym stavom vitamínu D. 140 Rhodes a kol. najskôr identifikovali túto súvislosť porovnaním úmrtnosti na COVID-19 vo vzťahu k zemepisnej šírke krajiny a zistili, že aj po úprave podľa veku došlo k 4,4% zvýšeniu úmrtnosti pre každý stupeň zemepisnej šírky severne od 28 stupňov. Ďalej etnické menšiny v Spojených štátoch aj vo Veľkej Británii majú vysokú mieru nedostatku vitamínu D, čo môže vysvetľovať, prečo je úmrtnosť v týchto populáciách oveľa vyššia.141

Vzhľadom na silné súvislosti medzi nedostatkom vitamínu D a vyššou mierou vírusových infekcií, viaceré štúdie testovali, či suplementácia vitamínom D môže znížiť toto riziko. Aj keď zistenia v ich  štúdiách boli rozpore, nedávna metaanalýza z roku 2018 zistila, že pravidelná suplementácia vitamínom D znížila riziko akútnych infekcií dýchacích ciest, s tým, že najvýraznejšie účinky boli u pacientov so závažným nedostatkom vitamínu D.

U kriticky chorých sú výhody suplementácie ešte hlbšie. Po prvé, nedostatok vitamínu D na JIS je bežný a jeho hladiny sa po prijatí rýchlo znižujú.143.144 Nedostatok má silné negatívne korelácie so zlými výsledkami, konkrétne s vyššou úmrtnosťou.145.146 Celkovo bolo do RCT na celom svete zahrnutých menej ako 800 pacientov, ale metaanalýza z týchto štúdií zistila, že suplementácia na JIS, zväčša s použitím vysokých dávok, zlepšila prežitie.147.148 V súčasnosti existujú dve veľké RCT, ktoré spolu zahŕňajú viac ako 5 000 pacientov a poskytnú definitívnejší dôkaz čo sa týka liečby.

Dostupné údaje naznačujú, že doplnenie vysokých dávok vitamínu D je prospešné nielen pri prevencii vírusových infekcií, ale aj pri zlepšovaní výsledkov u kriticky chorých. Aj keď sa vplyv suplementácie líši podľa stavu nedostatku a závažnosti ochorenia, suplementácia vitamínom D je bezpečná; jedna metaanalýza zdravých pacientov nezistila žiadne nežiaduce udalosti, zatiaľ čo u kriticky chorých bola najčastejším nepriaznivým účinkom mierna hyperkalcémia. 142 149

Úrovne vyššie ako 50 nmol/l (20 ng/ml) sa považujú za dostatočné na ochranu pred akútnymi infekciami dýchacích ciest.142 Jedna správa spomenula, že „dávky do 10 000 IU/deň sú bezpečné, aj keď vysoko nad rámec toho, čo je potrebné“, a že „iba 1 000-2000 IU môže byť potrebných pre dosiahnutie optimálneho účinku na kosti a imunitu.150 Aby sa znížilo riziko infekcie, jeden odborník odporučil, aby ľudia s rizikom COVID-19 zvážili užívanie 10 000 IU/d vitamínu D3 niekoľko týždňov aby sa rýchlo zvýšila koncentrácia 25(OH)D, po ktorej nasleduje 5000 IU/d. Cieľom by malo byť zvýšenie koncentrácií 25(OH)D nad 40–60 ng/ml (100–150 nmol/l). 150

U kriticky chorých sa dávky použité z publikovaných RCT pohybovali v rozmedzí od 200 000 – 600 000 IU.147 Han a spol. dávali buď 50 000 alebo 1 000 000 IU počas 5 dní priamo, zatiaľ čo v najväčšej štúdii Amrein a spol. podávali jednu enterálnu dávku 540 000 IU a potom mesačné dávky 90 000 IU po dobu 5 mesiacov.151, 152

Referencie

  1. Rondanelli M, Miccono A, Lamburghini S, et al. Self-Care for Common Colds: The Pivotal Role of Vitamin D, Vitamin C, Zinc, and Echinacea in Three Main Immune Interactive Clusters (Physical Barriers, Innate and Adaptive Immunity) Involved during an Episode of Common Colds – Practical Advice on Dosages . Evidence-based Complement Altern Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1155/2018/5813095
  2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. Published online 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  3. Sharifi A, Vahedi H, Nedjat S, Rafiei H, Hosseinzadeh-Attar MJ. Effect of single-dose injection of vitamin D on immune cytokines in ulcerative colitis patients: a randomized placebo-controlled trial. APMIS. Published online 2019. https://doi.org/10.1111/apm.12982
  4. Rossi GA, Fanous H, Colin AA. Viral strategies predisposing to respiratory bacterial superinfections. Pediatr Pulmonol. Published online 2020. https://doi.org/10.1002/ppul.24699
  5. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin d supplementation could reduce risk of influenza and Covid-19 infections and deaths. Nutrients. 2020;12(4):1–19. https://doi.org/10.3390/nu12040988
  6. Quraishi SA, Bittner EA, Blum L, Hutter MM, Camargo CA. Association between preoperative 25-hydroxyvitamin D level and hospital-acquired infections following roux-en-Y gastric bypass surgery. JAMA Surg. Published online 2014. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2013.3176
  7. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. Published online 2006. https://doi.org/10.1017/S0950268806007175
  8. Youssef DA, Ranasinghe T, Grant WB, Peiris AN. Vitamin D’s potential to reduce the risk of hospital-acquired infections. Dermatoendocrinol. Published online 2012. https://doi.org/10.4161/derm.20789
  9. ONS. Coronavirus (COVID-19) related deaths by ethnic group, England and Wales – Office for National Statistics. 2020;(April):1–10. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/articles/coronav…
  10. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356. https://doi.org/10.1136/bmj.i6583
  11. Venkatesh B, Nair P. Hypovitaminosis D and morbidity in critical illness: Is there proof beyond reasonable doubt? Crit Care. 2014;18(3):7–9. https://doi.org/10.1186/cc13863
  12. Lee P, Eisman JA, Center JR. Vitamin D deficiency in critically ill patients. N Engl J Med. Published online 2009. https://doi.org/10.1056/NEJMc0809996
  13. Zhang YP, Wan YD, Sun TW, Kan QC, Wang LX. Association between vitamin D deficiency and mortality in critically ill adult patients: A meta-analysis of cohort studies. Crit Care. 2014;18(6):1–8. https://doi.org/10.1186/s13054-014-0684-9
  14. Amrein K, Zajic P, Schnedl C, et al. Vitamin D status and its association with season, hospital and sepsis mortality in critical illness. Crit Care. 2014;18(2). https://doi.org/10.1186/cc13790
  15. Putzu A, Belletti A, Cassina T, et al. Vitamin D and outcomes in adult critically ill patients. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Crit Care. 2017;38:109–114. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.10.029
  16. Amrein K, Martucci G, McNally JD. When not to use meta-analysis: Analysing the meta-analyses on vitamin D in critical care. Clin Nutr. 2017;36(6):1729–1730. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2017.08.009
  17. Christopher KB. Vitamin D supplementation in the ICU patient. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Published online 2015. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000147
  18. Bergman P. The link between Vitamin D and Covid-19: distinguishing facts from fiction. J Intern Med. Published online 2020:0–3. https://doi.org/10.1111/joim.13158
  19. Han JE, Jones JL, Tangpricha V, et al. High dose Vitamin D administration in ventilated intensive care unit patients: A pilot double blind randomized controlled trial. J Clin Transl Endocrinol. 2016;4:59–65. https://doi.org/10.1016/j.jcte.2016.04.004
  20. Amrein K, Schnedel C, Holl A, et al. Correction of vitamin D deficiency in critically ill patients: A randomized placebo-controlled trial. Clin Nutr. Published online 2014. https://doi.org/10.1016/S0261-5614(14)50030-1

Atorvastatín

Autor

Pierre Kory, MD

Abstrakt

Statíny sú prvolíniové terapie znižujúce hladinu lipidov s dobre tolerovanými vedľajšími účinkami, sú lacné a sú všeobecne dostupné po celom svete vrátane rozvojových krajín. Silné protizápalové a imunomodulačné účinky statínov naznačujú, že by mohli byť prospešné na potlačenie koronovírusových infekcií, vrátane SARS-CoV-2.

Aj keď retrospektívne kohortné štúdie uvádzali znížené riziko úmrtia na chrípku medzi užívateľmi statínov, existuje teoretické riziko, že statíny môžu zvýšiť riziko vstupu vírusu SARS-CoV-2 vyvolaním expresie ACE2. V nasledujúcej časti hodnotíme význam patofyziologického pôsobenia statínov a objavujúcej sa základne klinických dôkazov spájajúcich užívanie statínov so zlepšeným prežitím čo sa týka ochorenia COVID-19.

Liečba statínmi a Covid-19

Statíny sú lieky, ktoré znižujú hladinu lipidov, ale majú tiež viaceré protizápalové účinky. Počas desaťročia observačných štúdií vykazovali zhodné aj nezhodné zväčša konzistentné výhody u pacientov so sepsou a /alebo ARDS.153 Potom sa uskutočnilo viac randomizovaných kontrolovaných štúdií s použitím rôznych statínov a dávok v dobre vykonanej metaanalýze RCT v sepse zahŕňajúcich 2628 pacientov, a nebol zistený žiadny rozdiel v úmrtnosti medzi skupinami.154 Podobne v štúdiách ARDS, metaanalýza z roku 2016 nezistila žiadny rozdiel v dôležitých výsledkoch.155 V úvodníku, ktorý prehodnocoval výsledky zo štúdií STATINS a HARP-2 bolo zistené, že zmena iba troch udalostí by priniesla štatisticky významné výsledky v prospech užívania statínov na základe výsledkov úmrtnosti.156–158 Tento nízky „index krehkosti“ naznačuje, že prínosy v podskupinách existujú, ale potom sú „stratené“ v heterogénnych populáciách, ktoré sú často zahrnuté v RCT syndrómoch kritických chorôb, ako sú ARDS a sepsa. Táto hypotéza bola zdanlivo potvrdená sekundárnou analýzou štúdie HARP-2, v ktorej autori rozdelili pacientov na dva fenotypy ARDS, „hyperzápalový“ a „hypozápalový“ typ.159 Skupina so zvýšeným zápalom mala vyššie hodnoty sTNFr-1 a IL -6, nižší počet krvných doštičiek, viac používala vazopresor, menej dní bez ventilátora a oveľa vyššiu 28-dňovú úmrtnosť. Keď bol hyperzápalovému fenotypu podaný simvastatín v dávke 80 mg, bolo zistené veľké a štatisticky významné zníženie úmrtnosti. Ďalej v štúdii COVID-19 dve retrospektívne štúdie preukázali silnú súvislosť medzi užívaním statínov a prežitím. Vo veľkej štúdii s 13 981 pacientmi v Číne, z ktorých 1 219 dostávalo statíny, bola úmrtnosť z akýchkoľvek príčin u pacientov liečených statínmi takmer polovičná (HR =, 58, (95% CI, 0,43–0,80, p = 0,001). 160 V menšej štúdii v USA jedna skupina zistila, že medzi skupinou 88 pacientov, z ktorých 55% zomrelo, bolo užívanie atorvastatínu spojené so 73% nižším rizikom progresie do smrti (aHR 0,38 (95% CI 0,18–0,77), p = 0,008).161 Vzhľadom na častý hyperzápal a zvýšené hladiny IL-6 u pacientov s COVID-19 spojeného s ARDS,  sa teda javí ako rozumné nasadiť statínovú liečbu pre pacientov s COVID-19 ARDS. Atorvastatín je obľúbený vďaka svojmu priaznivejšiemu liečivo-interakčnému profilu a mala by sa použiť vyššia dávka 80 mg, podobne ako v prípade štúdie HARP-2.

 

Referencie

  1. Wan YD, Sun TW, Kan QC, Guan FX, Zhang SG. Effect of statin therapy on mortality from infection and sepsis: A meta-analysis of randomized and observational studies. Crit Care. 2014;18(2):1–13. https://doi.org/10.1186/cc13828
  2. Pertzov B, Eliakim-Raz N, Atamna H, Trestioreanu AZ, Yahav D, Leibovici L. Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors (statins) for the treatment of sepsis in adults – A systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2019;25(3):280–289. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.11.003
  3. Gao X qing, Li Y fang, Jiang Z li. Impact of statins on ALI/ARDS: A meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2016;39:85–91. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2016.06.010
  4. Kruger P, Bailey M, Bellomo R, et al. A multicenter randomized trial of atorvastatin therapy in intensive care patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):743–750. https://doi.org/10.1164/rccm.201209-1718OC
  5. Kruger PS, Terblanche M. Statins in patients with sepsis and ARDS: is it over? No. Intensive Care Med. 2017;43(5):675–676. https://doi.org/10.1007/s00134-016-4564-4
  6. McAuley DF, Laffey JG, O’Kane CM, et al. Simvastatin in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2014;371(18):1695–1703. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1403285
  7. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P, et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. Published online 2018. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30177-2
  8. Report T. Clinical and Translational Report In-Hospital Use of Statins Is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with In-Hospital Use of Statins Is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19. Published online 2020:1–12. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.015
  9. Rodriguez-Nava G, Trelles-Garcia DP, Yanez-Bello MA, Chung CW, Trelles-Garcia VP, Friedman HJ. Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a retrospective cohort study. Crit Care. 2020;24(1):429. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03154-4

 

Famoditín

Autor

Pierre Kory, MD

 

Famotidín a COVID-19

Je známe, že famotidín, antagonista receptora histamínu-2 (H2RA), hoci sa bežne používa na potlačenie produkcie kyselín v žalúdku, má vlastnosti in vitro, ktoré nielen inhibujú vírusovú replikáciu, ako napríklad pri HIV, ale majú aj stimulačné účinky na takmer všetky imunitné bunky vrodeného a adaptívneho imunitného systému.162 Môže tiež zabrániť inhibícii H2R cytokínov a zabrániť inhibícii histamínom pri uvoľňovaní Th-1 cytokínu.163,164

H2RA sa v minulosti osvedčili proti iným vírusom. Cimetidín a už menej famotidín vykazoval zníženú vírusovú infekciu HIV in vitro, zvyšoval klírens bradavíc spôsobených ľudským vírusom papilómu a javil sa účinným pri zlepšovaní symptómov spojených s chronickou infekciou vírusom Epstein-Barr. 165–167 V skutočnosti, ranitidínový bizmut citrát účinne inhiboval aktivity nukleozid trifosfátu hydrolázy a činnosti odvíjania DNA SARS koronavírusovej helikázy a dramaticky znížil jej úrovne replikácie v infikovaných bunkách.168

Na základe predchádzajúcich dôkazov o antivírusových účinkoch, najmä o účinkoch anti-SARS-CoV a imunitného systému, uskutočnili Freedberg a kol. retrospektívnu kohortnú štúdiu s použitím porovnávania zhody skóre u pacientov s COVID-19 v jednom lekárskom centre. Všetci liečení dostávali famotidín do 24 hodín od prijatia. Bolo zahrnutých 1620 pacientov, z ktorých 81 dostávalo famotidín. Zistilo sa, že užívanie famotidínu bolo spojené s veľkým znížením rizika smrti alebo intubácie (upravený pomer rizika (aHR) 0,42, 95% CI 0,21 – 0,85) a tiež so znížením rizika úmrtia samotného (aHR 0,30, 95% CI 0,11 –0,80).169 Zaujímavým pridruženým zistením bolo, že u pacientov liečených inhibítormi protónovej pumpy nebolo pozorované žiadne znížené riziko pri výsledkoch ktoréhokoľvek pacienta. Napriek pozorovacej štúdii, porovnávanie skóre sklonu bolo uskutočnené medzi skupinami, a veľký rozdiel v intubácii a smrti bol pozorovaný. Aj keď by sa takáto štúdia mala striktne považovať za hypotézu generujúcu iba s potrebou optimálnej validácie RCT, vzhľadom na biologickú pravdepodobnosť, predchádzajúcu účinnosť proti iným vírusom spolu so známym bezpečnostným profilom, nízkymi nákladmi, vysokou dostupnosťou a potenciálne veľkým súvisiacim znížením úmrtnosti sa javí použitie famotidínu pri liečbe COVID-19 ako rozumné. Dávky použité v štúdii Freedberg boli 10 mg u 17%, 20 mg u 47% a 40 mg u 35% s mediánom 5,8 dňa užívania.169

Referencie

  1. Jafarzadeh A, Nemati M, Khorramdelazad H, Hassan ZM. Immunomodulatory properties of cimetidine: Its therapeutic potentials for treatment of immune-related diseases. Int Immunopharmacol. Published online 2019. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.02.026
  2. Smolinska S, Groeger D, Perez NR, et al. Histamine Receptor 2 is Required to Suppress Innate Immune Responses to Bacterial Ligands in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. Published online 2016. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000825
  3. Morichika T, Takahashi HK, Iwagaki H, et al. Histamine inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-α production in an intercellular adhesion molecule-1- and B7.1-dependent manner. J Pharmacol Exp Ther. Published online 2003. https://doi.org/10.1124/jpet.102.042515
  4. Bourinbaiar AS, Fruhstorfer EC. The effect of histamine type 2 receptor antagonists on human immunodeficiency virus (HIV) replication: Identification of a new class of antiviral agents. Life Sci. Published online 1996. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(96)00553-x
  5. Goldstein JA. Cimetidine, ranitidine, and Epstein-Barr virus infection. Ann Intern Med. Published online 1986. https://doi.org/10.7326/0003-4819-105-1-139_2
  6. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Treatment of viral warts with cimetidine: An open-label study. Clin Exp Dermatol. Published online 2000. https://doi.org/10.1046/j.1365-2230.2000.00608.x
  7. Yang N, Tanner JA, Zheng BJ, et al. Bismuth complexes inhibit the SARS coronavirus. Angew Chemie – Int Ed. Published online 2007. https://doi.org/10.1002/anie.200701021
  8. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. Published online 2020. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Respiračné zlyhanie

Autori

Pierre Kory, MD; Joseph Varon, MD; Paul Marik, MUDr

 

Riadenie respiračného zlyhania

Aj keď komplexný prehľad optimálnej podpory okysličenia a ventilácie pri respiračnom zlyhaní COVID-19 presahuje rámec tohto rukopisu, mali by sme poznať niekoľko kľúčových fyziologických poznatkov.

Prvé publikácie rýchlo zdôraznili záhadný nesúlad medzi stupňom hypoxémie a miernou činnosťou spojenou s dýchaním pozorovanou u pacientov s COVID-19, ktorá bola označná ako „tichá hypoxémia“ a títo pacienti boli označení ako „šťastní hypoxemici“.183,184 Podobne, skoro po zavedení mechanickej ventilácie, neočakávane vysoký stupeň poddajnosti pľúc v spojení s ťažkou hypoxémiou sa považoval za nový „L – fenotyp“. Aj keď sú dôvody týkajúce sa nedostatku dýchavičnosť rôzne, najväčšími prispievateľmi sú; 1) skorý COVID-19 je „organizujúca sa pneumónia“, ktorá predstavuje bunkovú infiltráciu do alveol a kanálikov, a nie akumuláciu/edém alveolárnej tekutiny ako pri klasickom ARDS, vďaka čomu sú pľúca „suché a ľahké“ v porovnaní s „ťažkými a tekutinami naplnenými pľúcami“, a toto teda vedie k menšej energetickej práci potrebnej na to, aby sa pľúca nafúkli a vyfúkli, 2) zatiaľ neobjasnená paradoxná hyperperfúzia ložísk organizujúcej sa pneumónie, ktorá naznačuje zlyhanie typickej hypoxickej pľúcnej vazokonstrikcie a spôsobuje neprimeranú hypoxémiu (obrázok 2) a 3) pravdepodobné skoré a rozsiahle mikro a/alebo makrovaskulárne zrážanie nebolo zistené pri bežných zobrazovacích štúdiách. 8,185,186

Tieto rozdiely od „tradičných ARDS“ boli, bohužiaľ, do značnej miery minimalizované a prehliadané, o čom svedčia časté odporúčania pre „skorú intubáciu“, v čom bol neopodstatnený strach z mechanicky dobre znášanej hypoxémie. Takéto prístupy pravdepodobne prispeli nielen k najskôr hlásenej neprijateľne vysokej úmrtnosti, ale aj k rozšírenému nedostatku ventilátorov, postelí intenzívnej starostlivosti, ventilátorov, zdravotných sestier a liekov v niektorých z najskorších ťažko postihnutých oblastí. Takéto prístupy sa odklonili od dlhotrvajúceho terapeutického princípu zavedenia mechanickej ventilácie „ani príliš skoro, ani neskoro“, s rozhodnutiami o intubácii spočívajúcimi v hodnotení činnosti dýchania (WOB – work of breathing) u pacientov a ich schopnosti skôr túto činnosť udržať, radšej ako iba na predpokladanej nevyhnutnej úrovni nasýtenia kyslíkom. Keď sa WOB javí ako nadmerná alebo neudržateľná aj napriek neinvazívnym režimom, až potom by sa malo začať s invazívnou mechanickou podporou. Naša odporúčaná stratégia týkajúca sa respiračného zlyhania COVID-19 je znázornená na obrázku 3. Pri podobných prístupoch sa mnohé centrá rýchlo dozvedeli, že prijatie takého primárneho zamerania na podporu okysličenia pomocou neinvazívnych prostriedkov a metód (samopolohovanie) viedlo k menšej potrebe ventilátorov a lôžok na JIS  ako i ku zlepšeniu výsledkov.

Referencie

  1. Kory P, Kanne JP. CoV-2 organising pneumonia : “Has there been a widespread failure to identify and treat this prevalent condition in COVID-19?” BMJ Open Resp Res. Published online 2020:1-4. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2020-000724
  1. Tobin MJ, Laghi F, Jubran A. Why COVID-19 Silent Hypoxemia is Baffling to Physicians. Am J Respir Crit Care Med. 2020;0:1-20. https://doi.org/10.1164/rccm.202006-2157cp
  2. Couzin-Frankel J. The Mystery of the Pandemic’s ‘Happy Hypoxia.’ Science. 2020 May1;368(6490) https://doi.org/10.1126/science.368.6490.455
  3. Cobes N, Guernou M, Lussato D, Queneau M, Songy B, Bonardel G, Grellier JF. Ventilation /perfusion SPECT / CT findings in different lung lesions associated with COVID-19 : a case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2020) 47:2453–2460 https://doi.org/10.1007/s00259-020-04920-w
  4. Patel B V, Arachchillage DJ, Ridge CA, Bianchi P, Doyle JF, Garfield B, Ledot S, Morgan C, Passariello M, Price S, Singh S, Thakuria L, Trenfield S, Trimlett R, Weaver C, Wort JS, Xu T,  Padley SPG, Devaraj A, Desai SR. Pulmonary Angiopathy in Severe COVID-19 : Physiologic , Imaging, and Hematologic Observations. 2020;202(5):690-699.

Záchranná terapia

Autor

Pierre Kory, MD

 

Záchranná terapia a COVID-19

Stále viac sa uznáva, že patofyziologické mechanizmy vedúce k hospitalizácii pacientov s COVID-19 sa objavujú vo fázach (obrázok 4), ktoré sú do značnej miery riadené fázou systémovej odpovede hostiteľa skôr ako fázou replikácie cytopatického vírusu.187 Pretože odpoveď hostiteľa sa v súčasnosti chápe ako komplexná interakcia zápalu, endoteliopatie, cytokínovej búrky a hyperkoagulability, niektorí tvrdia, že terapeutická výmena plazmy by mohla ponúknuť jedinečné výhody tým, že by odstránila cytokíny, stabilizovala endotelové membrány a zvrátila  hyperkoagulačný stav.188

V niekoľkých klinických skúsenostiach autorov,  sa títo stretli s podskupinou pacientov, ktorí fyziologicky nereagovali na kombinované terapie uvedené v protokole MATH+, ktoré v čase prezentácie alebo rozsiahlej komorbidity boli väčšinou považované za sekundárne k pokročilému ochoreniu. V prvých takýchto prípadoch sa uskutočňovala terapeutická výmena plazmy (TPE –  therapeutic plasma exchange) s pozorovanými dočasnými fyziologickými zlepšeniami, ktoré potom viedli k extubácii a prepusteniu pacienta. Dvaja autori  (PEM, PK) sa v čase písania tohto článku stretli celkovo so 16 pacientmi, ktorí preukázali malé fyziologické zlepšenie napriek tomu, že boli liečení vysokodávkovaným protokolom MATH+, a títo boli potom empiricky liečení pomocou TPE. 13 pacientov zo 16 bolo extubovaných a prepustených, zatiaľ čo 3 nereagovali a neskôr zomreli. Pribúdajúce publikácie prípadov a správ z centier po celom svete teraz popisujú účinnosť TPE u viac ako 60 pacientov s COVID-19, ktorí nereagovali na počiatočné terapie, pričom väčšina bola liečená kortikosteroidmi.189–200 Takmer všetky popisujú podobné pozitívne fyziologické a klinické odpovede dočasne spojené so zahájením alebo ukončením TPE. Ďalej tri retrospektívne pozorovacie kohortné štúdie zahŕňajúce celkovo 74 pacientov liečených plazmaferézou hlásili dramatické rozdiely v extubácii aj v prežití.109, 201,202 Najrozsiahlejšia štúdia z Pakistanu, ktorá zahŕňala 45 pacientov s COVID-19 liečených plazmaferézou v porovnaní s 45 „kontrolami zhody“ (propensity matched controls) uviedla, že úmrtnosť v skupine liečenej plazmaferézou bola 8,9% oproti 38,5% u kontrolných osôb, HR 0,21, 95% CI 0,09-0,53, log rank 0,002.202 Khamis a spol. v Ománe publikovali, že u 31 pacientov s COVID-19 so stredne závažným až závažným zlyhaním dýchania, kde 11 z ťažko chorých pacientov dostávalo TPE a s o niečo početnejšou skupinou TPE, kde pacienti dostávali tiež tocilizumab v porovnaní s kontrolami.109 Obe skupiny hlásili veľké zlepšenie čo sa týka extubácie (73% oproti 20%, p = 0,018) a úmrtnosti tiež (0% oproti 35%, p = 0,03).

Aj keď tieto štúdie silne naznačujú dôležitú úlohu TPE pri liečbe pacientov s COVID-19, ktorí nereagujú na súčasné štandardné terapie, ako sú kortikosteroidy, mali by sa vykonať prospektívne a/alebo randomizované štúdie, aby sa lepšie stanovili indikácie, trvanie a účinnosť TPE.

Recenzie

  1. Khamis F, Al-Zakwani I, Al Hashmi S, Al Dowaiki S, Al Bahrani M, Pandak N, Al Khalili H, Memish Z. Therapeutic Plasma Exchange in Adults with Severe COVID-19 Infection. Published online June 23 2020. Int J Infect Dis. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.064
  1. Keith P, Day M, Perkins L, Moyer L, Hewitt K, Wells A. A novel treatment approach to the novel coronavirus: An argument for the use of therapeutic plasma exchange for fulminant COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):1-3. https://doi.org/10.1186/s13054-020-2836-4
  2. Fernandez J, Gratacos-Ginès J, Olivas P, Costa M, Nieto S, Mateo D, Sanchez MB, Aguilar F, Bassegoda O, Ruiz P, Caballol B, Pocurull A, Llach J, Mustieles MJ, Cid J, Reverter E, Toapanta ND, Hernandez-Tejero M, Martinez JA, Claria J, Fernandez C, Mensa J, Arroyo V, Castro P, Lozana M. Plasma Exchange: An Effective Rescue Therapy in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 Infection. Crit Care Med. 2020;(9):1-6. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004613
  3. Adeli SH, Asghari A, Tabarraii R, Shajari R, Afshari S, Kalhor N, Vafaeimanesh J. Therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in patients with coronavirus disease 2019: A case series. Polish Arch Intern Med. 2020;130(5):455-458. https://doi.org/10.20452/pamw.15340
  4. Vardanjani E, Ronco C, Rafiei H, Golitaleb M, Pishvaei MH, Mohammadi M, Early Hemoperfusion for Cytokine Removal May Contribute to Prevention of Intubation in Patients Infected with COVID-19. Published online June 26, 2020. Blood Purif. https://DOI.ORG/ 10.1159/000509107
  5. Altmayer V, Saheb S, Rohaut B, Marois C, Cao A, Gallo A, Le Guennec L, Weiss N, Demeret S. Therapeutic plasma exchange in a critically ill Covid-19 patient. J Clin Apher. 2020;(June):4-7. https://doi.org/10.1002/jca.21830
  6. Akkoyunlu Y, Cetin G, Bolukcu S, Durdu B, Okyaltirik F, Karaaslan K. The successful management of an elderly Covid-19 infected patient by plasmapheresis. Transfus Apher Sci. 2020;(xxxx):102924. https://doi.org/10.1016/j.transci.2020.102924
  7. Faqihi F, Alharthy A, Alodat M, Kutsogiannis DJ, Brindley PG, Karakitsos D. Therapeutic plasma exchange in adult critically ill patients with life-threatening SARS-CoV-2 disease: A pilot study. J Crit Care. Published online 2020:1-6. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.07.001
  8. Tian H, Sui Y, Tian S, Zou X, Xu Z, He H, Wu T. Case Report: Clinical Treatment of the First Critical Patient With Coronavirus Disease (COVID-19) in Liaocheng, Shandong Province. Front Med. 2020;7(May):1-7. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00249
  9. Morath C, Weigand MA, Zeier M, Speer C, Tiwari-Heckler S, Merle U. Plasma exchange in critically ill COVID-19 patients. Crit Care. 2020;24(1):1-4. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03171-3
  10. Zhang L, Zhai H, Ma S, Chen J, Gao Y. Efficacy of therapeutic plasma exchange in severe COVID-19 patients. Br J Haematol. 2020;190(4):e181-e183. https://doi.org/10.1111/bjh.16890
  11. Shi H, Zhou C, He P, Huang S, Duan Y, Wang X, Lin K, Zhou C, Zhang X, Zha Y. Successful treatment with plasma exchange followed by intravenous immunoglobulin in a critically ill patient with COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(2):105974. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105974
  12. DePace NL, Soloway S, Roshal D, Soloway AM, Colombo J. Unexpected SARS-CoV-2 cardiorespiratory arrest in a myopathy patient undergoing immunosuppressive treatment: A case report. Medicine (Baltimore). 2020;99(30):e21377. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000021377
  13. Gucyetmez B, Atalan HK, Sertdemir I, Sertdemir I, Cakir U, Telci L. Therapeutic plasma exchange in patients with COVID-19 pneumonia in intensive care unit: A retrospective study. Crit Care. 2020;24(1):4-7. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03215-8
  14. Kamran SM, Mirza ZH, Naseem A, Liaqat J, Fazal I, Alamgir W, Saeed F, Azam R, Hussain M, Yousaf MA, Ashraf N, Nisar S, Zafar Ali M, Saleem S, Sajjad K, Zaman A, Adeeem Azam M, Hussain M, Iftikhar R. PLEXIT – Therapeutic plasma exchange ( TPE ) for Covid-19 cytokine release storm ( CRS ), a retrospective propensity matched control study. Published online 2020. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160796

Výsledky úmrtnosti

Autori

Pierre Kory, MD; Joseph Varon, MD; Paul Marik, MUDr

 

Abstrakt

Protokol liečby MATH+ pre COVID-19 nebol podrobený randomizovanej kontrolnej štúdií z  viacerých dôvodov uvedených v časti „Odôvodnenie“. Plánuje sa však porovnanie skupín, avšak k dnešnému dňu nebolo takéto porovnanie dokončené, pretože je na to potrebné veľké množstvo akumulujúcich sa údajov z registra, ako aj potreba podrobnej analýzy a hlásenia demografických a klinických faktorov. Ďalej podľa našich vedomostí iba dve centrá systematicky používali MATH+ pri liečbe pacientov s COVID-19. Ďalej inštitucionálne hlásené výsledky nemocničnej úmrtnosti prijatých pacientov v nemocniciach, ktoré používali MATH+ sú priaznivo porovnané s hlásenými výslednými údajmi získanými z mnohých publikácií z centier po celom svete.

Výsledky úmrtnosti v COVID-19 medzi nemocnicami MATH+

Vyššie uvedený protokol MATH+ bol implementovaný pri liečbe pacientov s COVID-19 v dvoch nemocniciach v USA; United Memorial Hospital v Houstone v Texase (J.V) a Norfolk General Hospital v Norfolku vo Virgínii (P.E.M). MATH+ sa systematicky poskytoval pri prijatí do nemocnice v United Memorial, zatiaľ čo v Norfolku General sa protokol podával pri prijatí na JIS. Dostupné údaje o výsledkoch ohľadne pacientov s COVID-19, ktorí boli liečení v týchto dvoch nemocniciach k 20. júlu 2020 sú uvedené v tabuľke 1 vrátane porovnania so zverejnenou mierou úmrtnosti nemocníc z viacerých publikácií COVID-19 v USA a vo svete. Priemerná nemocničná úmrtnosť v týchto dvoch centrách k 15. júlu 2020 bola u viac ako 300 liečených pacientov 5,1%, čo predstavuje viac ako 75% zníženie absolútneho rizika úmrtnosti v porovnaní s priemernou publikovanou nemocničnou úmrtnosťou 22,9% u COVID-19 pacientov vo viacerých krajinách sveta. Aj keď ide o obmedzené porovnanie z dôvodu nedostatku údajov o závažnosti ochorenia a poskytovanej liečbe, nízka hlásená úmrtnosť v dvoch centrách v rámci značnej veľkosti vzorky pacientov poskytuje podporné klinické dôkazy o fyziologických dôvodoch a účinnosti protokolu liečby MATH+. Jedným obmedzením tohto porovnania je to, že všetky porovnávacie štúdie boli publikované predtým, ako štúdia RECOVERY identifikovala zlepšenie úmrtnosti pri užívaní kortikosteroidov, a teda pri rozšírenejšom užívaní steroidov môže zaznamenaná úmrtnosť v iných centrách časom klesať. Je však potrebné poznamenať, že v štúdii RECOVERY, a to aj u pacientov, ktorí mali úžitok z kortikosteroidov, ako aj tí, ktorí boli na kyslíku alebo tí, ktorí vyžadovali mechanickú ventiláciu, 28-denná úmrtnosť bola stále medzi 20 – 30%, zatiaľ čo pacienti, ktorí neboli na kyslíku mali mieru úmrtnosti medzi 10–20% v závislosti od toho, či boli použité kortikosteroidy vo vyššej miere ako v centrách, ktoré používajú MATH+.

Table1 MATH plus Mortality Outcomes Comparison C19

Tabuľka 1. Porovnanie výsledkov centra MATH + s publikovanou nemocničnou úmrtnosťou v štúdii COVlD-19

(A) United Memorial Medical Center, Houston, TX, (B) Sentara Norfolk General Hospital, Norfolk, Virgínia

* Údaje získané od vedúceho náčelníka nemocnice

 

Referencie pre tabuľku 1

  1. Docherty, A.B., Harrison, E.M., Green, C.A., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: Prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369(March):1-12. https://doi.org/10.1136/bmj.m1985
  2. Richardson, S., Hirsch, J.S., Narasimhan, M., et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes among 5700 Patients Hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775
  3. Horby, P., Lim, W.S., Emberson, J., et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. NEJM. Published online ahead of print, July 17, 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
  4. R Rosenberg, E.S., Dufort, E.M., Udo, T., et al.  Association of Treatment with Hydroxychloroquine or Azithromycin with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19 in New York State. JAMA – J Am Med Assoc. 2020;323(24):2493-2502. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630
  5. Arshad, S., Kilgore, P., Chaudhry, Z.S., et al. Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;0(0). https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099
  6. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the Common Cold. JAMA – J Am Med Assoc. 2020;323(8):707-708. https://doi.org/10.1001/jama.2020.0757
  7. Mikami, T., Miyashita, H., Yamada, T., Harrington, M., Steinberg, D., Dunn, A., Siau, E. Risk Factors for Mortality in Patients with COVID-19 in New York City. J Gen Intern Med. Published online 2020:1-10. https://doi.org/10.1007/s11606-020-05983-z
  8. Vizcaychipi, M.P., Shovlin, C.L., Hayes, M., et al. Early detection of severe COVID-19 disease patterns define near real-time personalised care, bioseverity in males, and decelerating mortality rates. medRxiv. Published online 2020:2020.05.08.20088393.
  9. Zhou, F., Yu, T., Du, R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020: 384:1054-1062 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  10. Wu, C., Chen, X., Cai, Y., et al. Risk Factors Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online 2020. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

 

 

Záver

Záverom možno povedať, že rôzne patofyziologické mechanizmy identifikované v COVID-19 si vyžadujú spoločné pôsobenie viacerých terapeutických činidiel na potlačenie rozmanitých, škodlivých následkov tejto abnormálnej imunitnej odpovede. Je mimoriadne nepravdepodobné, že sa nájde „magická guľka“ alebo dokonca liek, ktorý by bol účinný vo viacerých štádiách ochorenia. Protokol liečby Math+ namiesto toho ponúka lacnú kombináciu liekov so známym bezpečnostným profilom založeným na silných fyziologických dôvodoch a rastúcej základni klinických dôkazov, čo potenciálne ponúka život zachraňujúci prístup k liečbe pacientov s COVID-19. Zhromažďovanie údajov pokračuje a údaje o výsledkoch sa budú vykazovať a porovnávať s inými publikovanými prístupmi k liečbe. Hľadanie ďalších sľubných alebo objavujúcich sa terapií stále pokračuje a protokol MATH+ sa bude vyvíjať (alebo odovzdávať) ako bolo vedecky naznačené.

Táto webová stránka používa súbory cookie na zlepšenie užívateľskej prívetivosti. Používaním tejto webovej stránky súhlasíte s ich používaním. Zásady ochrany osobných údajov

Pin It on Pinterest

Shares
Share This